中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2011版)(选登)

十 乳腺癌全身治疗指南

1 乳腺癌术后辅助全身治疗临床指南

1.1 乳腺癌术后辅助全身治疗的选择

乳腺癌术后复发风险的分组见表1，该表可供全面评估患者手术以后的复发风险的高低，是制定全身辅助治疗方案的重要依据。乳腺癌术后全身辅助治疗的选择见表2。ER(+)、Her-2(-)患者化疗和内分泌治疗的选择见表3。

1.2 乳腺癌术后辅助化疗的临床指南

1.2.1 适应证

⑴肿瘤＞2 cm。

⑵淋巴结阳性。

⑶激素受体阴性。

⑷Her-2阳性。

⑸组织学分级为3级。

辅助化疗方案的制定应综合考虑肿瘤的临床病理学特征、患者方面的因素和患者的意愿以及化疗可能的获益和由之带来的毒性等。行免疫组化检测时，应该常规包括ER、PR、Her-2和Ki67。

1.2.2 禁忌证⑴妊娠期：妊娠早、中期患者，应慎重选择化疗。⑵年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者。

1.2.3 治疗前谈话

⑴辅助化疗的目的是降低肿瘤复发率，提高总生存率。

⑵化疗的不良反应。

⑶＞70岁的患者接受化疗可能会有获益，但应慎重权衡化疗带来的利弊。

1.2.4 治疗前准备

⑴首次化疗前应充分评估患者的脏器功能，检测方法包括血常规、肝肾功能、心电图等。以后每次化疗前应常规检测血常规和肝肾功能；使用心脏毒性药物前应常规做心电图和(或)左室射血分数(left ventricular ejectionfraction，LVEF)测定；其他检查应根据患者的具体情况和所使用的化疗方案等决定。⑵育龄妇女应作妊娠试验阴性并嘱避孕。⑶签署化疗知情同意书。

1.2.5 辅助化疗方案与注意事项(化疗详细方案参见附录Ⅵ、Ⅶ)

⑴选择联合化疗方案，常用的有：①以蒽环类为主的方案，如CAF、A (E)C、FE100C方案(C：环磷酰胺，A：多柔比星，E：表柔比星，F：氟尿嘧啶)。虽然吡柔比星(THP)在欧美少有大组的循证医学资料，但在我国日常临床实践中，用同等剂量的吡柔比星代替普通多柔比星也是可行的。THP推荐剂量40～50 mg/m2。②蒽环类与紫杉类联合方案，例如TAC (T：多西他赛)。③蒽环类与紫杉类序贯方案，例如AC→T/P (P：紫杉醇)或FEC→T。④不含蒽环类的联合化疗方案，适用于老年、低风险、蒽环类禁忌或不能耐受的患者，常用的有TC方案及CMF方案(C：环磷酰胺，M：甲氨蝶呤，F：氟尿嘧啶)。

⑵若无特殊情况，一般不建议减少化疗的周期数。

⑶在门诊病历和住院病史中须给出药物的每平方米体表面积的剂量强度。一般推荐首次给药剂量不得低于推荐剂量的85%，后续给药剂量应根据患者的具体情况和初始治疗后的不良反应，可以1次下调20%～25%。每个辅助化疗方案仅允许剂量下调2次。

⑷辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行，化疗结束后再开始内分泌治疗，放疗与内分泌治疗可先后或同时进行。

⑸化疗时应注意化疗药物的给药顺序，输注时间和剂量强度，严格按照药品说明和配伍禁忌使用。

⑹蒽环类药物有心脏毒性，使用时须评估LVEF，至少每3个月1次。如果患者使用蒽环类药物期间发生有临床症状的心脏毒性、或无症状但LVEF＜45%亦或较基线下降幅度超过15%，应先停药并充分评估患者的心脏功能，后续治疗应慎重。

1.3 乳腺癌术后辅助内分泌治疗临床指南

1.3.1 适应证

激素受体ER和(或)PgR阳性的乳腺癌患者。

1.3.2 治疗前谈话

⑴辅助内分泌治疗的目的是降低肿瘤复发率，提高总生存率。

⑵内分泌治疗的不良反应。

1.3.3 内分泌治疗与其他辅助治疗的次序

辅助内分泌治疗与化疗同时应用可能会降低疗效。一般在化疗之后使用，但可以和放射治疗以及曲妥珠单抗治疗同时应用。

1.3.4 绝经前患者辅助内分泌治疗方案与注意事项(绝经标准详见附录Ⅷ)

⑴一般情况下，首选他莫昔芬20 mg/d×5年。治疗期间注意避孕，并每半年至1年行1 次妇科检查，通过B超了解子宫内膜厚度。

虽然托瑞米芬在欧美少有大组的绝经前乳腺癌循证医学资料, 但在我国日常临床实践中，用托瑞米芬代替他莫昔芬也是可行的。

⑵卵巢去势推荐用于下列绝经前患者：①高度风险且化疗后未导致闭经的患者，可同时与他莫昔芬联合应用。卵巢去势后也可以与第三代芳香化酶抑制剂联合应用，但目前尚无充分证据显示其优于卵巢去势与他莫昔芬的联合；②不愿意接受辅助化疗的中度风险患者，可同时与他莫昔芬联合应用；③对他莫昔芬有禁忌者。

⑶卵巢去势有手术切除卵巢、卵巢放射及药物去势(GnRHa)，若采用药物性卵巢去势，目前推荐的治疗时间是2～3年。

1.3.5 绝经后患者辅助内分泌治疗的方案及注意事项

⑴第三代芳香化酶抑制剂可以向所有绝经后的ER和(或)PR阳性患者推荐，尤其是具备以下因素的患者：①高度复发风险患者；②对他莫昔芬有禁忌的患者；或使用他莫昔芬出现中、重度不良反应的患者；③在用他莫昔芬20 mg/d×5年后的高度风险患者。

⑵芳香化酶抑制剂可以从一开始就应用5年(来曲唑、阿那曲唑或依西美坦)，或者在他莫昔芬治疗2～3年后再转用2～3年(依西美坦或阿那曲唑)，亦或在他莫昔芬用满5年之后的高度风险患者再继续应用5年(来曲唑) 。一旦使用1种第三代芳香化酶抑制剂，如果无特殊原因，不推荐换用其他第三代芳香化酶抑制剂。

⑶可选用他莫昔芬。他莫昔芬20 mg/d×5年，是有效而经济的治疗方案。治疗期间应每半至1年行1次妇科检查，通过B超了解子宫内膜厚度。

⑷也可选用他莫昔芬以外的其他雌激素受体调节剂，如托瑞米芬。

⑸绝经前患者内分泌治疗过程中，因月经状态改变可能引起治疗调整。

⑹芳香化酶抑制剂和LHRH类似物可导致骨密度下降或骨质疏松，因此在使用这些药物前常规推荐骨密度检测，以后在药物使用过程中，每6个月监测1次骨密度。并进行T-评分(T-Score)，T-Score为＜-2.5，开始使用双膦酸盐治疗；T-Score为-2.5～-1.0，给予维生素D和钙片治疗，并考虑使用双膦酸盐；T-Score为＞-1.0，不推荐使用双膦酸盐。

1.4 乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗临床指南

1.4.1 适应证

原发肿瘤＞1.0 cm Her-2基因过表达时，推荐使用曲妥珠单抗；原发肿瘤在＞0.5 cm但＜1.0cm时，可考虑使用。

⑴Her-2/neu基因过表达是指免疫组化法3+，或荧光原位杂交法(FISH)阳性，或者色素原位杂交法(CISH)阳性。

⑵经免疫组化检测Her-2为(++)的患者应进一步作FlSH或CISH明确是否有基因扩增。

1.4.2 相对禁忌证

⑴治疗前LVEF ＜ 50%。

⑵同期正在进行蒽环类药物化疗。

1.4.3 治疗前谈话

⑴目前正在进行中的临床研究初步结果显示：对于Her-2/neu基因过表达的乳腺癌患者采用1年曲妥珠单抗辅助治疗可以降低乳腺癌的复发率。

⑵曲妥珠单抗是一种生物靶向制剂，经10年以上的临床应用证实其不良反应少，但其中较严重的不良反应是当其与蒽环类药物联合应用会增加充血性心力衰竭的机会。

⑶曲妥珠单抗高昂的价格，Her-2/neu状态确认的重要性及其检测费用。

1.4.4 治疗前准备

⑴精确的Her-2/neu检测。建议将浸润性乳腺癌组织的石蜡标本(蜡块或白片)送往国内有条件的病理科进行复查。

⑵心功能检查(心脏超声或同位素扫描，以前者应用更为普遍)。

⑶签署治疗知情同意书。

1.4.5 治疗方案和注意事项

⑴曲妥珠单抗6 mg/kg (首次剂量8 mg/kg)每3周方案，或2 mg/kg(首次剂量4 mg/kg)每周方案。目前暂推荐的治疗时间为1年，可与化疗同时使用或化疗后序贯使用。

⑵首次治疗后观察4～8 h。

⑶与蒽环类药物同期应用须慎重，但可以前后阶段序贯应用。与非蒽环类化疗、内分泌治疗或放疗都可同期应用(具体方案见附录Ⅵ、Ⅶ)。

⑷每3个月监测1次LVEF。治疗中若出现LVEF低于50%或低于治疗前≥16%，应暂停治疗，并跟踪监测LVEF结果，直至恢复到50%以上方可继续用药。若不恢复、或继续恶化或出现心衰症状则应当终止曲妥珠单抗治疗。

2 乳腺癌新辅助化疗临床指南

2.1 新辅助化疗的适宜人群

2.1.1 一般适合临床Ⅱ、Ⅲ期的乳腺癌患者

Ⅰ期患者行术前化疗的意义尚不肯定。Ⅳ期患者化疗为姑息解救治疗手段，而非新辅助治疗适应证。

2.1.2 对隐匿性乳腺癌行新辅助化疗的可行性

对隐匿性乳腺癌行新辅助化疗是可行的。其中隐匿性乳腺癌定义为以窝淋巴结转移为首发症状，而乳房未能检出原发灶的乳腺癌在排除其他部位原发肿瘤后，尽管临床体检和现有的影像学检查均不能发现乳房肿块，甚至术后病理也未查及乳腺内的原发病灶，但还是可以诊断这是一类特殊类型乳腺癌。

2.2 新辅助化疗的禁忌证

⑴未经组织病理学确诊的乳腺癌：推荐得到ER、PR、Her-2/neu及Ki67等免疫组化指标，不推荐将细胞学作为病理诊断标准。

⑵妊娠早期女性。妊娠中期女性患者，应慎重选择化疗。

⑶年老体弱且伴有严重心、肺等器质性病变，预期无法耐受化疗者。

2.3 新辅助化疗前的谈话

⑴新辅助化疗的定义：新辅助化疗是指在手术或手术加放疗的局部治疗前，以全身化疗为乳腺癌的第一步治疗，后再行局部治疗。基于目前循证医学的证据，新辅助化疗的疗效和辅助化疗的疗效是一样的，但可以使部分不能保乳的患者获得保乳的机会，部分不可手术的患者获得手术的机会。但是一部分患者(＜ 5%)在新辅助化疗的过程中可能出现进展，甚至丧失手术的机会。

⑵新辅助化疗的意义：①新辅助化疗是局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌的规范疗法，可以使肿瘤降期以利于手术，或变不可手术为可手术。②若能达到病理完全缓解，则预示能提高远期生存率。③对于肿瘤较大且有保乳意愿的患者可以提高保乳率。

⑶部分乳腺癌对新辅助化疗初始治疗方案不敏感。若2个周期化疗后肿瘤无变化或反而增大时，需要更换化疗方案或采用其他疗法。

⑷接受有效的新辅助化疗之后，即便临床上肿瘤完全消失，也必须接受既定的后续治疗，包括手术治疗，并根据手术后病理结果决定进一步辅助治疗的方案。

2.4 新辅助化疗的实施2.4.1 治疗前准备

⑴病灶基线体检：精确测量乳腺原发灶和腋窝淋巴结的最长径(多个肿块时取其最长径之和)。

⑵基线影像学评估：乳房超声、乳腺X线下肿瘤的最长径(有条件者可进行MRI评估)。

⑶血常规、肝肾功能、心电图、胸片、肝脏超声检查。局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌患者还需加做全身骨扫描、胸部CT。心脏病者行必要的心功能检查(如心超测LVEF)。

⑷治疗前必须对乳腺原发灶行空芯针活检，明确组织学诊断及免疫组化检查(隐匿性乳腺癌除外)。

⑸肿大的区域淋巴结是否为乳腺癌转移，必须穿刺得到病理证实。如果阳性，不必作前哨淋巴结活检；如果阴性，可在新辅助化疗前行前哨淋巴结活检。

⑹育龄妇女应妊娠试验阴性或嘱避孕。

⑺告知化疗的不良反应，签署化疗知情同意书。

2.4.2 宜选择含蒽环类和紫杉类的联合化疗方案(附录Ⅵ、Ⅶ)及注意事项

⑴以蒽环类为主的化疗方案，如CAF、FAC、AC、CEF和FEC方案(C：环磷酰胺；A：多柔比星，或用同等剂量的吡柔比星；E：表柔比星；F：氟尿嘧啶)。

⑵蒽环类与紫杉类联合方案，如A(E)T、TAC(T：多西他赛)。

⑶蒽环类与紫杉类序贯方案，如AC→P或AC→T(P：紫杉醇)。

⑷其他含蒽环类的化疗方案，如NE(N：长春瑞滨)。

注意事项：

⑴辅助治疗方案应同时包括紫杉类和蒽环类药物，Her-2阳性者应同时应用抗 Her-2的药物。

⑵绝经后激素受体强阳性的患者可考虑使用单用内分泌治疗，如果使用这样的治疗，应持续5～8个月或至最佳疗效。

⑶在门诊病历和住院病史中须给出药物的每平方米体表面积的剂量强度。一般推荐首次给药剂量不得低于推荐剂量的85%，后续给药剂量应根据患者的具体情况和初始治疗后的不良反应，可以1次下调20%～25%。

⑷每个新辅助化疗方案仅允许剂量下调2次。

2.4.3 疗效评估以及化疗的疗程

⑴建议在化疗第1个周期的最后1天，亦即计划第2个周期化疗之前，进行细致的体检，初步了解化疗的治疗反应，如果明确肿瘤增大，要考虑早期进展的可能。

⑵一般情况下，建议在化疗第2个周期末，即计划第3个周期之前全面评估疗效。新辅助化疗前后的检查手段应该一致，评价结果按照RECTST标准或WHO标准分为CR、PR、SD和PD。

⑶无效的患者建议更改化疗方案重新进入评价程序，或改变总体治疗计划，改用手术、放疗或者其他全身治疗措施。

⑷对CR或PR的患者的处理有争议。一般可以根据个体情况而有以下选择：①直接手术；②继续2～4 个周期的相同方案(总计4～6个周期)化疗后，再次评估化疗的效果及手术；③若采用AC→T或P方案，则再继续2个周期的AC，然后更换为4个周期的T或P方案化疗后，再次评估化疗的效果及手术。

2.5 乳腺癌经新辅助化疗降期后的处理

2.5.1 手术分类

手术可根据个体情况选择根治术、改良根治术、保留乳房手术。

2.5.2 术后病理检查

⑴病理完全缓解(pCR)的定义有两种：①一般是指乳腺原发灶中找不到恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成份；②严格意义上的pCR是指乳腺原发灶和转移的区域淋巴结均达到病理完全缓解。

⑵pCR的确定应当由病理医生完成，但临床医生有责任协助病理医生找到原病灶部位，经过多点取材检查后，才能确定pCR。

⑶残存肿瘤的组织学分型、分级、ER、PgR及Her-2等免疫组化结果可供参考。应当根据新辅助化疗前取材得到的病理报告，再安排术后治疗，如术前ER阴性而术后ER阳性者仍应视为ER阳性的乳腺癌，反之亦然。

2.5.3 术后辅助治疗

⑴术后辅助化疗：目前尚有争议。一般可以根据术前化疗的周期数、疗效以及术后病理检查结果而再继续选择相同化疗方案、或更换新的化疗方案以及不辅助化疗，鉴于目前尚无足够证据，故无法统一。一般新辅助化疗加辅助化疗的总周期数为6～8个周期。

⑵术后辅助放疗：目前尚有争议。一种意见认为，无论化疗反应如何都应当根据化疗前的肿瘤临床分期，来决定是否需要辅助放疗以及辅助放疗的范围，另一种意见则认为应当根据术后的病理分期来决定。本指南倾向按照化疗前临床分期予以处理。

⑶辅助内分泌治疗、辅助分子靶向治疗：参见乳腺癌术后辅助全身治疗临床指南。新辅助加辅助曲妥珠单抗的总治疗时间为1年。

3 晚期乳腺癌解救性全身治疗临床指南

晚期乳腺癌包括复发和转移性乳腺癌，是不可治愈的疾病。治疗的主要目的是缓解症状、提高生活质量和延长患者生存期。应尽可能在决定治疗方案前对复发或转移部位进行活检，尤其是孤立性病灶，以明确诊断和重新评估肿瘤的ER、PR和Her-2状态。

3.1 晚期乳腺癌内分泌治疗指南

3.1.1 适应证

⑴ER和(或)PR阳性的复发或转移性乳腺癌。

⑵转移灶仅局限于骨或软组织。

⑶症状的内脏转移。

⑷复发距手术时间较长，一般＞2年。

⑸原则上内分泌治疗适合于激素受体阳性的患者，但是如果是受体不明或受体为阴性的患者，只要其临床病程发展缓慢，也可以试用内分泌治疗。

3.1.2 治疗前谈话

⑴复发或Ⅳ期乳腺癌的全身治疗主要以延长生存期、提高生活质量为目的，而非治愈性。因此，应优先选择毒性尽可能小的治疗方案。只要情况允许，毒性较小的内分泌治疗优于细胞毒治疗。

⑵内分泌治疗的不良反应。

3.1.3 内分泌药物

⑴绝经后患者的内分泌治疗包括：芳香化酶抑制剂包括非甾体类(阿那曲唑和来曲唑)和甾体类(依西美坦)、作用于雌激素受体的药物(他莫昔芬和氟维司群)、孕酮类药物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)、大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)。

⑵绝经前患者的内分泌治疗包括：他莫昔芬、LHRH类似物(戈舍瑞林和luprolide)、外科手术去势、孕酮类药物(甲地孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)和大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)。

3.1.4 内分泌一线治疗的选择和注意事项

⑴没有接受过抗雌激素治疗或距既往的抗雌激素治疗1年以上的绝经后复发患者，他莫昔芬和芳香化酶抑制剂都是合理的选择。

⑵他莫昔芬辅助治疗失败的绝经后患者可选芳香化酶抑制剂或氟维司群。

⑶既往接受过抗雌激素治疗并且距抗雌激素治疗1年内复发转移的绝经后患者，芳香化酶抑制剂是首选的一线治疗。

⑷未接受抗雌激素治疗的绝经前患者，可选择治疗为他莫昔芬，卵巢去势，或卵巢去势加他莫昔芬或芳香化酶抑制剂。

3.1.5 内分泌解救治疗的选择及注意事项

⑴尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物。

⑵他莫昔芬治疗失败的绝经后患者可选芳香化酶抑制剂或氟维司群。

⑶一类芳香化酶抑制剂治疗失败患者可选另外一类芳香化酶抑制剂、氟维司群或孕激素(醋酸甲地孕酮/甲羟孕酮)。

⑷ER阳性的绝经前患者可采取卵巢手术切除或其他有效的卵巢功能抑制治疗，随后遵循绝经后妇女内分泌治疗指南。

⑸二线内分泌治疗之后的内分泌治疗有效选择，尚缺乏高水平的证据供参考。

3.2 晚期乳腺癌化疗的临床指南

3.2.1 适应证(具备以下1个因素即可考虑首选化疗)

⑴激素受体阴性。

⑵有症状的内脏转移。

⑶素受体阳性但对内分泌治疗耐药的患者。

⑷年龄＜35岁。

3.2.2 治疗前谈话

⑴化疗的目的是改善生活质量，延长生存期。⑵化疗的不良反应。

3.2.3 治疗前准备

⑴首次化疗前应检测血常规、肝肾功能、心电图。以后每次化疗前后应常规检测血常规，使用蒽环类药物者还须检查心电图或LVEF。心脏或肝肾功能异常者需监测血常规、心电图、LVEF或肝肾功能。

⑵育龄妇女应妊娠试验阴性并嘱避孕。⑶签署化疗知情同意书。

3.2.4 化疗方案和注意事项(具体方案见附件Ⅵ、Ⅶ)

⑴推荐的首选化疗方案包括单药序贯化疗或联合化疗。与单药化疗相比，联合化疗通常有更好的客观缓解率和疾病至进展时间，然而联合化疗的毒性较大且生存获益很小。此外，序贯使用单药能降低患者需要减小剂量的可能性。需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的患者选择联合化疗，耐受性和生活质量作为优先考虑因素的患者选择单药序贯化疗。

⑵一线单药包括：蒽环类，如多柔比星、表柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星；紫杉类，如紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合紫杉醇；抗代谢药，如卡培他滨和吉西他滨；以及非紫杉类微管形成抑制剂，如长春瑞滨。

⑶一线联合化疗方案包括：环磷酰胺、多柔比星和氟尿嘧啶(FAC/CAF)；氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC)；多柔比星、环磷酰胺(AC)；表柔比星、环磷酰胺(EC)；多柔比星联合多西他赛或紫杉醇(AT)；环磷酰胺、氨甲喋呤和氟尿嘧啶(CMF)；多西他赛联合卡培他滨；吉西他滨联合紫杉醇。

⑷其他有效的单药还包括环磷酰胺、顺铂、口服依托泊苷、长春花碱、米托蒽醌和氟尿嘧啶持续静脉给药方案。

⑸标准的药物治疗为应用一个治疗方案直至疾病进展换药，但由于缺乏总生存期方面的差异，应该采用长期化疗还是短期化疗后停药或维持治疗需权衡疗效、药物不良反应和患者生活质量。

⑹蒽环类药物有心脏毒性，使用时须评估LVEF，至少每3个月1次。如果患者使用蒽环类药物期间发生有临床症状的心脏毒性、或无症状但LVEF＜45%或较基线下降＞15%，首先停药，充分评估患者的心脏功能，后续治疗应该慎重。尽管早期有临床试验提示同时使用右丙亚胺和蒽环类药物可能会降低化疗的客观有效率，但是荟萃分析显示右丙亚胺会引起较重的粒细胞减少，但是并未降低化疗的疗效，且可降低约70%的心力衰竭发生率。

3.3 Her-2阳性的晚期乳腺癌治疗的临床指南

3.3.1 适应证

Her-2/neu阳性的复发或转移性乳腺癌。

⑴Her-2/neu阳性是指免疫组化检测为(+++)，或荧光原位杂交法(FISH)或者色素原位杂交法(CISH)显示Her-2基因扩增。

⑵免疫组化检测Her-2为(++)的患者，应该进一步行FISH或CISH检测明确是否有基因扩增。

3.3.2 相对禁忌证

⑴治疗前LVEF＜50%。

⑵同时进行蒽环类化疗。

⑶治疗过程中，LVEF较基线下降≥15%。

3.3.3 治疗前谈话

⑴在常规化疗的基础上加用曲妥珠单抗不但可以提高客观有效率和中位PFS，而且可延长患者的总生存期。

⑵曲妥珠单抗是一种生物靶向制剂，经10年以上的临床应用总体安全性良好，但有可能影响心脏射血功能和增加充血性心力衰竭的机会。

⑶曲妥珠单抗价格贵，Her-2/neu状态确认的重要性及其检测费用。

3.3.4 治疗前准备

⑴准确的Her-2/neu检测。有条件尽量行转移灶的再次活检，以证实转移灶的 Her-2状态是否有转变。并可将原手术组织的标本和转移灶标本(蜡块或白片)送往国内有条件的病理科进行复查。

⑵心功能检查(心脏超声或同位素扫描，以前者应用更为普遍)。

⑶签署治疗知情同意书。

3.3.5 一线治疗方案的选择和注意事项

⑴曲妥珠单抗可联合的化疗药物和方案有紫杉醇联合或不联合卡铂、多西他赛、长春瑞滨和卡培他滨。

⑵Her-2和激素受体同时阳性的晚期乳腺癌患者中，对病情发展较慢或不适合化疗的患者，可以选择曲妥珠单抗联合内分泌治疗。

⑶使用期间，每3个月检查1次LVEF。

3.3.6 二线治疗方案的选择和注意事项

⑴在含曲妥珠单抗方案治疗后发生疾病进展的Her-2阳性转移乳腺癌患者中，后续治疗应继续阻滞Her-2通路。

⑵可保留曲妥珠单抗，而更换其他化疗药物，如卡培他滨。

⑶也可换用拉帕替尼与其他化疗药物，如卡培他滨。

⑷也可停细胞毒药物，而使用两种靶向治疗药物的联合，如拉帕替尼联合曲妥珠单抗。

4 终末期乳腺癌姑息性治疗临床指南

4.1 适应证

⑴有难以控制的肿瘤相关症状，如疼痛、厌食和恶液质、恶心呕吐等。

⑵肿瘤相关的生理和心理问题，如体能状况下降(ECOG≥3分或KPS＜50分)、精神错乱、谵妄、脊神经压迫、恶液质、肝肾功能衰竭及严重的伴发疾病等。

⑶无有效治疗手段的进展期疾病。⑷预期生命＜3个月。

4.2 治疗前谈话

⑴使患者及家属了解疾病的状况和理解后续治疗的性质。

⑵了解患者及家属对姑息性治疗的需求和做出相应的具体的姑息性措施。

4.3 肿瘤相关症状的控制和注意事项

4.3.1 疼痛

⑴肿瘤晚期疼痛的处理应遵循三阶梯止痛原则。具体原则：①应尽量口服给药；②按时给药；③按阶梯给药，按照疼痛的程度和性质选用不同阶梯的止痛药物，先用非麻醉性镇痛剂，在常规非麻醉性镇痛剂无效时，可应用可待因等弱阿片类药物，疼痛仍不能控制者可使用强阿片类药物，如吗啡、芬太尼等；④用药剂量个体化，并注意具体细节。

⑵注意药物的不良反应，如便秘、头痛等，平衡止痛疗效与不良反应。

⑶可应用一些辅助用药增加止痛效果，减少不良反应。如安定类药物、抗抑郁药物、抗痉挛药物等加强止痛疗效，胃黏膜保护剂、胃肠动力药物和通便缓泻药等，可使肿瘤患者避免过早出现镇痛药的不良反应。

⑷针对性治疗，如骨转移患者推荐应用双膦酸盐和局部放疗等较积极的治疗手段。

⑸增加医生与患者之间的沟通，了解患者疼痛的具体细节并予以指导和帮助，有助于控制疼痛。有证据显示，以电话为基础的由接受过培训且有资质的护士组成的患者管理系统能够显著缓解患者的癌症相关的情绪低落和癌症疼痛。

4.3.2 厌食和恶液质

⑴晚期癌症患者都可能发生厌食和恶液质，影响患者生活质量。

⑵癌症患者恶液质的主要症状有：厌食、消瘦、贫血、蛋白质的丢失以及代谢失常等。

⑶可用甲地孕酮、甲羟孕酮或类固醇类药物来治疗厌食和恶液质，症状好转后停用。

⑷对终末期的患者过度行营养支持治疗有可能会带来更多的痛苦，甚至可能会缩短患者的寿命。终末期患者的水化和营养措施应主要为口干的护理和终末期患者的家属的护理知识普及。

4.3.3 恶心和呕吐

⑴明确呕吐原因，有治疗相关性呕吐(如化疗、放疗等)、疾病相关性(如脑转移、胃肠道梗阻等)。

⑵针对原因进行治疗，如放疗和化疗前预防性给予止吐药物、脑转移者给予脱水、胃肠道梗阻者给予胃肠减压等处理。

⑶非特异性的恶心呕吐给予多巴胺受体拮抗剂或苯二氮卓类药物，尤其适用于焦虑所致的恶心呕吐。

⑷顽固性恶心呕吐可持续静脉给药或皮下给药，如可进行多巴胺受体拮抗剂的剂量滴定至最大获益和耐受水平。若恶心仍持续存在，可考虑加用5-羟色胺受体拮抗剂和(或)抗胆碱能药物和(或)抗组胺药物，糖皮质激素，持续止吐药物滴注，安定类药物甚至大麻类药物。针灸和镇静剂也可考虑。

⑸注意剧烈呕吐有可能引起上消化道出血，另须注意电解质平衡。

4.3.4 恶性胸水

⑴对全身治疗抗拒的肿瘤引起的恶性胸水，会引起患者呼吸困难，局部对症治疗可以缓解症状。

⑵在胸腔穿刺后，可以直接抽胸水后拔除穿刺管，也可以行胸腔闭式引流术。前者可以明确胸水的性质和暂时缓解症状，但快速大量放液可导致低血压、低蛋白血症、引起虚脱、纵隔摆动和肝性昏迷等，另外多次放液易引起腔内继发感染。胸腔闭式引流术，可置管数日或数周，注入细胞毒药物或硬化剂，疗效较好。

⑶局部胸腔内用药可选用顺铂、多柔比星、博来霉素等化疗药物，也可选用万特普安、短小棒状杆菌、白介素-2、干扰素及卡介苗等生物反应调节剂。一般认为局部用药的主要机理是以化学性粘连作用为主。

⑷大多数药物胸腔注射的常见不良反应有胸痛、发热，偶有低血压。这些不良反应一般不严重，对症处理可以控制。

4.3.5 乏力

⑴肿瘤相关的乏力(CRF)很常见，临床上漏诊和漏治现象非常普遍。肿瘤本身和肿瘤治疗均可引起CRF，其具体机制尚不明确，是身体对抗过度负荷及其造成的组织损伤的一种反应，与疼痛有协同作用。

⑵CRF往往与其他临床表现共同存在，其临床常见症候群为乏力、疼痛、苦恼和睡眠障碍等。大多数接受化疗的患者和终末期患者均存在睡眠障碍，发生率约是正常人群的3倍，常见的表现为失眠综合征和入睡困难。

⑶CRF需与心情压抑相区别，前者随治疗时间的延长而增加，后者随治疗时间的延长而减轻。

⑷CRF评估会受到患者或医务工作者等人为因素影响，以前评估时很少采用客观指标，现在建议加用客观指标，如6 min步行法(the 6-minute walk)。

⑸CRF的治疗可分为两个方面：①找不到病因，主要以非药物治疗治疗。非药物治疗主要包括保存体力，合理使用体力以及养成良好的睡眠习惯等。瑜伽可以改善睡眠和生活质量、减轻乏力。②找到病因，对因治疗：乏力可由其他药物所致，如倍他乐克引起心率减慢而导致乏力，引起嗜睡的药物导致乏力。伴随的其他疾病也可以引起乏力，如心衰和甲状腺功能低下。

十一 乳腺癌患者康复治疗共识

1 康复治疗的定义

康复包括生理功能的恢复、心理状态的调整以及社会活动能力的恢复。乳腺癌的康复治疗就是在乳腺癌正规治疗同时或结束后，帮助患者恢复机体生理功能、调整心理状态，并且能够回归社会，重建被疾病破坏了的生活。

2 康复治疗的内容

2.1 患侧上肢功能的锻炼

2.1.1 术后上肢功能锻炼

功能锻炼对于恢复患者肩关节功能和消除水肿至关重要，但必须严格遵守循序渐进的顺序，不可随意提前，以免影响伤口的愈合。

循序渐进方法：术后1～2 d，练习握拳、伸指、屈腕；

术后3～4 d，前臂伸屈运动；

术后5～7 d，患侧的手摸对侧肩、同侧耳(可用健肢托患肢)；

术后8～10 d，练习肩关节抬高、伸直、屈曲至90°；术后10 d后，肩关节进行爬墙及器械锻炼。

⑴功能锻炼的达标要求是：2周内患肢上臂能伸直、抬高绕过头顶摸到对侧的耳。达标后仍需继续进行功能锻炼。

⑵术后7 d内限制肩关节外展。

⑶严重皮瓣坏死者，术后2周内避免大幅度运动。

⑷皮下积液或术后1周引流液超过50 mL时应减少练习次数及肩关节活动幅度(限制外展)。

⑸植皮及行背阔肌皮瓣乳房重建术后要推迟肩关节运动。

2.1.2 预防或减轻上肢水肿

一般认定患侧上肢周径比对侧上肢周径长＜3 cm为轻度水肿，3～5 cm为中度，＞5 cm 为重度水肿。

⑴预防感染：保持患侧皮肤清洁；不在患肢手臂进行有创性的操作，例如抽血、输液等；洗涤时戴宽松手套，避免长时间接触有刺激性的洗涤液；避免蚊虫叮咬；衣着、佩戴首饰或手表时一定要宽松。

⑵避免高温环境：避免烫伤；患侧手臂不要热敷，沐浴时水温不要过高；避免强光照射和高温环境。

⑶避免负重：避免提、拉、推过重的物品；避免从事重体力劳动或较剧烈的体育活动。

⑷其他：尽快恢复手臂功能；乘坐飞机时戴弹力袖套。

⑸淋巴水肿的自我护理方法：①轻度或中度淋巴水肿：抬高手臂；沿淋巴走向自下而上向心性按摩；做手臂功能恢复训练；戴弹力袖套。②重度淋巴水肿：戴弹力袖套；物理治疗。如手臂出现变红或异常硬等症状，亦或水肿严重时应考虑有感染发生，应抗感染及对症处理。

2.2 营养和运动

乳腺癌疾病本身的进展或治疗期间的不良反应均有可能会导致患者营养不良，而饮食过剩造成超重，也是乳腺癌患者康复期所面临的问题之一。癌症患者同时也是第二原发癌症、心血管疾病、糖尿病、骨质疏松症的高危人群，合理的营养、健康的生活方式在乳腺癌患者康复期显得尤为重要。

2.2.1 饮食营养

目前为止尚没有证据证明某一类食品的饮食与乳腺癌的复发或转移相关。

⑴可选用易消化、高蛋白、高维生素、低脂肪的食物。

⑵需要禁忌的食物有：①胎盘及其制品；②未知成分的保健品。

2.2.2 运动

康复期应选择一项适合自己并能终生坚持的有氧运动。可向患者推荐的运动有快走、骑车、游泳、打太极拳以及有氧舞蹈等。

均衡饮食及有氧运动可增强人体免疫系统、有效减轻精神压力、改善睡眠、缓解由癌症及对其治疗而引起的疲劳症状，增加人体对疾病的抵抗能力。

2.2.3 建立健康的生活方式

⑴保持正常的体重；

⑵坚持日常锻炼；

⑶减少酒精的摄入，不要抽烟；

⑷慎用保健品。

2.3 心理状态的调整

2.3.1 不良情绪的心理干预

乳腺癌患者的不良情绪主要集中在自尊、身体影响、焦虑和抑郁。

医护人员需要了解患者的心理变化特点及心理状态调整的过程，以提供必要的心理干预。医护人员可以在认知、决策、应对技能等方面提升患者的自我控制能力，指导患者合理地运用暗示、宣泄等应对技巧，以增加对于困境的忍耐力。避免给予患者过多的同情与怜悯，向患者强调保持常态的重要性，帮助患者尽快摆脱患者角色，积极面对生活。

⑴提供充分信息，帮助患者理性接受患病事实。医护人员可参与患者的认知矫正，帮助她们进行适当的反思，减少错误的想法，减轻患者的恐惧。

⑵帮助患者寻找积极的生存目的，建立生活的信心。医护人员必须及时且正确地评估患者当前的期望，包括患者与其家属之间的依赖关系。帮助患者意识到自身的价值，对家庭其他成员的重要性，以增加其与疾病抗争的信心。

⑶激发患者的承担意识，协助其有效地控制自我。实施以患者为中心的医疗护理模式，帮助患者充分发挥她们的决策权，激发她们的自我承担意识。

2.4 性康复指导

⑴了解乳腺癌及其治疗对性生活可能产生影响的全部信息。需要告诉她们的是导致女性产生性欲的性激素是雌激素。女性约一半的雌激素是由位于肾脏上方的肾上腺产生的，而卵巢产生另一半的雌激素。女性只需要很少量的雌激素就能维持性欲所需要的正常水平。

⑵无论将采用何种治疗手段，经爱抚获得愉悦的能力不会改变。

⑶试着享受其他感觉性愉悦的方式，伴侣间应该互相帮助，通过触摸和爱抚来达到性高潮。

⑷与伴侣进行关于性问题的交流。沉默是性健康最大的敌人，如果永远不敢开口咨询，那么将永远不会解脱。

相关建议：

⑴改善与伴侣有关性生活方面的沟通；

⑵尝试感性的按摩；

⑶读一本性知识的好书，增加对性的知识和技巧；

⑷增加性幻想；

⑸与伴侣分享自己的性幻想；

⑹鼓励伴侣在性活动中更积极主动；

⑺告诉伴侣以自己喜欢的方法来进行。

2.5 生育指导

虽然目前没有证据显示生育会影响乳腺癌患者的预后，但在选择是否生育，以及何时生育时必须充分考虑患者疾病复发的风险和治疗对后代的影响，与患者也要有充分的沟通。

⑴乳腺原位癌患者在结束了手术和放疗之后即可考虑生育。

⑵淋巴结阴性的乳腺浸润性癌患者在手术2年后可考虑生育

⑶淋巴结阳性的乳腺浸润性癌患者在手术5年后可考虑生育。

⑷需要辅助内分泌治疗的患者，在受孕前3个月停止内分泌治疗(例如诺雷得、三苯氧胺或其他SERMs)，直至生育后哺乳结束，再继续内分泌治疗。

2.6 术后随访指导

⑴早期乳腺癌患者在术后应定期随访，以了解患者的生存状况，以及患者对辅助治疗的依从性和不良反应等。

⑵随访时间：术后(或结束辅助化疗后)第1～2年每3个月1次，第3～4年每4～6个月1次，第5年开始每年1～2次。

⑶随访检查内容：触诊体检、肝脏超声、血生化和血常规。

⑷其他特殊检查：乳房X线(每年1次)，妇科检查(三苯氧胺治疗中每年1次)，骨密度(芳香化酶抑制剂治疗中)。

⑸骨扫描、CT或MRI等可用于有症状的患者，但不推荐无症状患者常规应用。

2.7 提供综合社会支持，促进社会活动能力的恢复

医护人员可以根据患者的需要，积极调动环境因素与社会资源，给患者提供帮助、鼓励和支持，最大限度地恢复患者的社会功能。2000年，澳大利亚颁布了第一个关于对乳腺癌患者支持性照护的循证指南，称为“心理社会的临床实践指南：为乳腺癌患者提供信息、咨询和支持”。指南中特别建议所有的女性都应该得到治疗小组的情感支持和社会支持，也应该得到同辈支持小组的信息和支持。从这一点可以看出，在乳腺癌患者的社会支持网络中，应涵盖专业支持，家庭支持和同辈支持。

综合社会支持的内容：

⑴专业支持：以提供医学信息和心理支持为主，可以开设康复课程、专业讲座，设立康复热线、康复值班室、康复网站，出版康复相关的书籍等。

⑵家庭支持：以鼓励家属参与患者的诊治和康复过程为主，可以开设家属信息咨询窗口，为家属提供交流平台等。

⑶同辈支持：以康复病友志愿者的参与为主，可以采用病房探视或新病友座谈会的形式，建议在医护人员的专业指导和监督下进行。

十二 乳房重建与整形临床指南

1 乳房重建的目的

女性因各种原因，特别是接受乳房恶性肿瘤手术治疗后，可能造成乳房的缺失或乳房外形的毁损。乳房重建可以帮助乳腺癌患者重塑身体外形，使两侧乳房基本对称，能够使患者在穿上衣着后，自信地恢复正常的社会和生活角色。

2 乳房重建的指征

乳房重建适合于因各种原因准备或已经接受乳房切除的女性，或因为保乳手术导致乳房明显变形的患者。

3 乳房重建的类型

根据重建的时间，乳房重建可以分为即刻重建和延期重建两大类。乳房重建可以在全乳切除的同时，在一次麻醉过程中完成，称为即刻重建；也可以在全乳切除术后的数月或数年后进行，称为延期重建，这一重建的时间往往取决于患者。乳房重建的时机选择取决于很多因素，只有充分考虑了两种重建手术的优缺点，以及患者自身的诸多因素，才能确定最佳的时间。

根据重建的材料，乳房重建可以分为自体组织(皮瓣)重建、植入物重建以及联合两种材料(如背阔肌联合植入物)的重建。

4 乳房重建的原则与注意事项

⑴乳腺癌手术后的乳房重建应该由一支专业的多学科团队完成，在术前对患者进行充分评估，评估内容包括肿瘤治疗策略、体型、个体及家属的要求、合并的疾病及有无吸烟史，从而确定手术的安全切缘、乳房重建的最佳时机和方法、手术与辅助治疗的顺序安排。

⑵保留皮肤的全乳切除可以使接受即刻乳房重建后的乳房的美容效果得到极大的改善，证据显示，与传统的全乳切除手术比较，保留皮肤的全乳切除不会增加局部和区域的肿瘤复发风险。对于乳腺癌患者而言，保留乳头乳晕复合体的全乳切除手术也受到关注，一些报道显示，乳头乳晕复合体受肿瘤累及的比例虽然较低，短期随访中仍有少部分病例发生局部复发，但是目前仍缺乏长期的随访数据；同时，保留乳头乳晕复合体后，乳头感觉、乳房外形自我满意度等生活质量数据缺乏好的研究报告，这一术式应审慎开展，尚有待前瞻性临床研究证实其安全性。

⑶保乳手术过程中，通常采用肿块广泛切除或更大范围的区段/象限切除术，足够安全的切缘距离意味着切除较大范围的正常乳腺组织，有可能导致乳房局部腺体缺失，术后或放疗后出现乳房变形、乳头乳晕复合体移位等乳房外观的不满意。在不影响肿瘤局部治疗效果的前提下，术前由肿瘤外科医生或整形外科医生对乳房的缺损进行评估，并做好相应准备，术中采用肿瘤整形手术技术，在缺损部位进行局部的充填，根据肿瘤部位、乳房大小和乳房下垂情况设计相应的切口。这一术式可以通过一次麻醉和手术过程完成，能在一定程度上改善乳房的形态与外观。和常规保乳手术相同，也需要在原术腔放置4～6枚惰性金属夹以备术后放疗时作为瘤床的标记。

⑷乳房重建的方法包括植入物、自体组织以及联合上述两种材料。植入物可以在乳房重建手术时，在胸大肌下方直接放置永久假体；或者先行放置组织扩张器，再择期更换为永久假体。植入物可以使用盐水囊假体、硅胶假体或含有硅胶外壳的盐水囊混合型假体。自体组织重建可以选择多种带蒂或游离皮瓣，转移至胸壁进行乳房塑型；最为常用的自体组织皮瓣包括：扩大背阔肌肌皮瓣、带蒂横型腹直肌肌皮瓣(TRAM)、游离横型腹直肌肌皮瓣(F-TRAM)、保留肌束的游离TRAM(MS FTRAM)、腹壁下血管穿支皮瓣(DIEP)、臀上动脉穿支皮瓣(SGAP)等。游离皮瓣乳房重建涉及显微外科技术，以及游离皮瓣的术后监测团队的建立。

⑸乳房重建和整形手术中尚需要考虑到其他的手术方式，包括乳头乳晕重建，对侧乳房的缩乳成型、乳房提升、隆乳，目的是达到双侧乳房的对称效果；一般而言，这些手术往往分期实施，并应该在术前和患者充分沟通。

5 术后放疗与乳房重建的关系

明确需要接受术后辅助放疗的患者，首先考虑采用自体皮瓣的延期重建；放疗可能对重建乳房的外形造成不利影响；有经验的团队可考虑即刻重建后再给予放疗。当考虑进行组织扩张和植入物即刻重建时，建议先放置组织扩张器，在放疗开始前或结束后更换为永久性假体。曾经接受放疗的患者如果采用植入物重建，常发生较严重的包囊挛缩、移位、重建乳房美观度差和植入物暴露，因此，放疗后的延期乳房重建，不宜使用组织扩张器和植入物的重建方法。

十三 乳腺导管原位(内)癌治疗指南

乳腺导管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)，亦称为导管内癌，属于乳腺浸润性癌的前驱病变，是一类非全身性的导管内局部病变。乳腺癌病理组织学分类中按细胞核形态将DCIS分为低、中、高三个级别，不同级别的DCIS可能具有不同的遗传学起源和发生背景。DCIS具有进展为浸润性癌的趋势。极少数患者在确诊为DCIS时伴腋淋巴结转移。有些腋淋巴结转移的患者也可能是由于肿瘤原发灶取材不当、未发现浸润性成分造成的，这种情况下的DCIS与本指南所提的DCIS有着本质区别。部分DCIS患者存在DCIS伴微浸润(AJCC分期将DCIS微浸润定义为癌细胞突破基底膜并侵犯邻近组织，但病灶最大径不超过0.1 cm，分期为 T1mic)。对于DCIS伴微浸润的患者，目前国际上缺乏治疗共识，本指南不作特别规定，以个体化治疗策略为主。

DCIS的诊断，必须要以病理充分取材为前提，在排除潜在的浸润成分以后，方可确诊。空心针活检、局部切除活检，以及对病灶的不充分取材，都不是确诊DCIS的依据。

1 治疗原则

乳腺DCIS的治疗目的是降低局部复发率。以局部治疗为主，治疗方式包括局部病灶广泛切除联合或不联合全乳放疗，以及全乳房切除术。必要时辅以内分泌治疗(如他莫昔芬)，主要目的是降低局部复发，及预防同侧和对侧再发。对DCIS患者，没有证据提示化疗能带来生存获益；也没有证据显示Her-2阳性(针对导管内癌成分)患者能够从曲妥珠单抗治疗中获益。

2 局部广泛切除联合全乳腺放疗

2.1 适应人群，禁忌证，术前准备，手术过程，术后病理检查

请参见“浸润性乳腺癌保乳治疗临床指南”相关章节。

对于腋窝淋巴结的处理，请参见“前哨淋巴结活检”相关章节。

2.2 全乳放疗

⑴全乳放疗在术后乳腺切口愈合后就可以开始，推荐在术后8周内开始。

⑵放射治疗的基本技术以及剂量请参见“浸润性乳腺癌保乳治疗临床指南”相关章节。和浸润性癌原则相似，仍推荐全乳照射后瘤床加量，尤其在对绝经前患者的治疗中。

2.3 辅助内分泌治疗

⑴适应证：ER/PR阳性的乳腺导管内癌(注意：若单纯以预防对侧第二原发乳腺癌为目的，激素受体阴性患者也可接受他莫昔芬预防用药)。

⑵目的：降低同侧复发和对侧第二原发乳腺癌。

⑶剂量：放疗结束后建议采用他莫昔芬20 mg/d(10 mg每日2次)，连续服用5年，治疗期间应每半年至一年行1次妇科检查。对于老年(＞65岁)、伴有心血管疾病的患者，应充分权衡他莫昔芬带来的获益与心血管事件间的利弊。

3 其他治疗选择

3.1 全乳房切除术

⑴适应证：所有不适合或拒绝接受保留乳房治疗的患者。

⑵方法：单纯乳房切除术、保留乳头乳晕的全乳房切除术(病灶位于乳头乳晕的不适用)、保留皮瓣的全乳房切除术。

⑶注意事项：皮下乳房切除术难以100%地切除乳腺腺体组织，因此全乳房切除术并不能完全避免局部复发。

⑷术后不需要联合放疗。

3.2 单纯局部切除术

目前仅推荐用于个别年龄＞70岁，或伴有严重内科疾病，或因其他原因无法接受全乳房切除术和全乳放疗，或Van Nays预后指数提示低危的患者。术后仍建议对ER/PR阳性、无他莫昔芬禁忌证的患者采用他莫昔芬治疗5年。

4 乳腺DCIS治疗方式选择的参考——VanNuys预后指数

国外某些学者采用Van Nuys预后指数(简称VNPI)作为一个客观的指标以协助临床医生对DCIS治疗方式进行决策。VNPI对DCIS按肿瘤大小、患者年龄、手术切缘、肿瘤细胞核分级4个方面综合考虑，每一方面评分由1分(最佳)至3分(最差)，4个方面总分由最低的4分(最佳)至最高的12分(最差)。VNPI 10～12分者建议行全乳切除术，VNPI 4～6分者可行单纯局部切除术，而VNPI 7～9分者则建议行局部广泛切除联合全乳放疗。VNPI的具体评分方法详见附录Ⅸ。

注：目前对于VNPI的临床应用价值仍有争议，在此仅供临床医师参考。

十四 Her-2阳性乳腺癌临床诊疗

专家共识

肿瘤分子靶向治疗，是利用肿瘤细胞表达而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点，最大程度杀死肿瘤细胞而对正常细胞杀伤较小的治疗模式。人类表皮生长因子受体2(Her-2)是乳腺癌明确的预后指标和药物治疗效果的预测指标。作为第一个靶向Her-2的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗的问世改变了Her-2阳性乳腺癌患者的预后，影响了乳腺癌的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重要突破。2007年拉帕替尼作为晚期乳腺癌二线治疗药物也在欧美批准上市，尽管目前在中国尚未上市，但其临床试验也正在中国部分医院进行。为了更好地推广规范的Her-2检测，准确评估患者预后，更大地发挥抗Her-2的靶向治疗药物使用的疗效，减少治疗盲目性，使更多患者获益，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员，根据现有国内外研究结果讨论后达成以下共识。

1 标准Her-2检测和结果判定

⑴Her-2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向抗Her-2药物的预测指标。

⑵靶向抗Her-2药物治疗适应证是Her-2阳性乳腺癌。

⑶Her-2阳性的定义，可以是标准免疫组化(IHC)+++，或原位荧光杂交法(FISH)阳性。

⑷如果患者免疫组化检测显示Her-2(+++)，可以直接判断为Her-2阳性； 如果免疫组化检测Her-2(++)，应该再进行FISH检测以明确。如果标准实验室免疫组化检测结果 Her-2 (+)或 Her-2 (-) ，则判断为Her-2阴性。

⑸Her-2阳性判断也可以通过FISH检测。在合格实验室进行的FISH检测，比值＞2.2则可判断为Her-2阳性；＜1.8则为Her-2阴性患者；如果所得结果为1.8～2.2的临界值，则应该结合免疫组化结果判断。

⑹如果患者病情发展不符合Her-2阴性患者特点，临床认为有可能是Her-2阳性，或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会，建议进行Her-2的重新检测，可以用原发肿瘤标本，但更提倡复发病灶再活检，方法可以用IHC或FISH。

2 Her-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则

2.1 治疗原则

⑴Her-2阳性晚期复发转移乳腺癌，首选治疗应该是含曲妥珠单抗为基础的治疗，根据患者激素受体状况、既往(新)辅助治疗用药情况，选择治疗方案，使患者最大受益。

⑵曲妥珠单抗单药治疗Her-2阳性转移性乳腺癌有一定疗效，但更多临床研究显示，曲妥珠单抗与化疗药物联合效果更好。Slamon等发表在新英格兰医学杂志(NEJM)的曲妥珠单抗联合紫杉醇，Marty等发表在临床肿瘤学杂志(JCO)的曲妥珠单抗联合多西紫杉醇的两项关键Ⅲ期临床研究结果，奠定了曲妥珠单抗联合紫杉类药物作为Her-2阳性晚期乳腺癌一线治疗的地位。所以蒽环类化疗失败的Her-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作为首选的一线方案。

⑶紫杉类治疗失败的Her-2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物。

⑷研究结果显示，曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗Her-2同时ER/PR阳性晚期乳癌，无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药。所以Her-2与激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，可以采用曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗。

2.2 曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略

⑴继续使用曲妥珠单抗，更换其他化疗药物：传统细胞毒药物治疗，出现疾病进展意味着需要更换治疗方案。但曲妥珠单抗由于其不同的作用机制，患者曾经治疗有效而其后出现疾病进展时并不一定需要停药。临床前研究显示，持续应用曲妥珠单抗抑制Her-2表达有助于控制乳腺癌细胞生长，而停止曲妥珠单抗，肿瘤生长加快。Hermine研究显示，一线使用曲妥珠单抗疾病进展后，继续使用曲妥珠单抗比停止使用曲妥珠单抗治疗疗效更好。GBG26/BIG03-05随机临床试验中，曲妥珠单抗治疗疾病进展转移性Her-2阳性乳腺癌，随机分为单用卡培他滨和卡培他滨联合曲妥珠单抗，结果显示疾病进展后继续使用曲妥珠单抗的治疗仍能取得更长的无疾病进展时间。因此，Her-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗联合化疗治疗出现疾病进展后，可保留曲妥珠单抗继续使用，而换用其他联合化疗方案。

⑵拉帕替尼联合卡培他滨：临床研究证明，曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨比单用卡培他滨的至疾病进展时间延长，所以曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展Her-2阳性患者也可以选择拉帕替尼联合卡培他滨。

⑶还可以考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼的非细胞毒药物的方案。

3 Her-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则

临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于Her-2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡。因此美国综合癌症网(NCCN)和中国cNCCN乳腺癌临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中。

3.1 Her-2 阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗用药推荐

⑴AC-TH：多柔比星(或表柔比星)联合环磷酰胺，1/21 d×4个周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4个周期，同时曲妥珠单抗周疗2 mg/kg(首剂 4 mg/kg)，或3周1次6 mg/kg(首剂8 mg/kg)，共1年。

⑵不适合蒽环药物的患者可以用TCH：多西紫杉醇75 mg/m2，卡铂 AUC6，每21 d为1个周期，共6个周期，同时曲妥珠单抗周疗, 化疗结束后曲妥珠单抗6 mg/kg，3周1次，至1年。

⑶标准化疗后单用曲妥珠单抗治疗1年，曲妥珠单抗6 mg/kg(首剂 8 mg/kg)，每3周方案，治疗时间为1年。

⑷HERA研究4年随访结果显示，对于术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的Her-2阳性乳腺癌，延迟使用曲妥珠单抗辅助治疗也可以获益，因此辅助化疗已经结束, 但仍处于无病状态的患者可以使用1年曲妥珠单抗。

目前认为，Her-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗，合适的用药周期为 1年，因为Finher最新随访结果并没有证明短程的9周曲妥珠单抗治疗能改善预后，所以目前并不推荐曲妥珠单抗辅助治疗9周方案，同样至今也无证据表明2年辅助治疗的效果更好。

3.2 曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性

曲妥珠单抗联合化疗药物可能增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。尽管NSABPB-31、N9831和HERA三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的。临床实践中建议在对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每3个月监测心功能。若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高(如每6～8周1次)，出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF：

⑴LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%。

⑵LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%。

⑶4～8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%，可恢复使用曲妥珠单抗。

⑷LVEF持续下降(＞8周)，或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。

4 Her-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗

临床试验研究证明，术前新辅助治疗获得病理学完全缓解(pCR)患者无病生存(DFS)和总生存(OS)均优于同样治疗未达到pCR的患者。Her-2 阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率。Buzdar新辅助治疗试验中，曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯CEF化疗的pCR率高达65.2%，显著高于单纯化疗组的26.3%(P=0.016)。NOAH研究结果显示，Her-2阳性局部晚期乳腺癌，曲妥珠单抗联合AT/T/CMF方案能显著提高pCR率(43% vs 23%，P=0.002)。但现有新辅助治疗数据相对不足，临床考虑方案应该慎重，而设计临床研究方案更要谨慎考虑科学性和伦理学原则。要注意短期的曲妥珠单抗联合化疗使用，可能获得更高的pCR, 但并不一定获得更长的无病生存，更难以确定OS的改善，所以不能代替后续长期的辅助治疗。

因此术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，术后辅助推荐曲妥珠单抗，治疗总疗程 1年。Her-2阳性乳腺癌患者如果术前新辅助治疗未用过曲妥珠单抗，术后辅助治疗推荐曲妥珠单抗。

现代乳腺癌诊断和分类，应该是在标准的传统病理组织学基础上，添加更好的免疫组化诊断和更新的分子病理诊断。乳腺癌的科学合理综合治疗，有赖于病理科、影像科室和临床有关学科合作，在国内外治疗指南和临床诊疗专家共识的基础上规范预后指标和预测指标的检测，合理治疗、提高患者生活质量与生存率。

十五 乳腺癌局部和区域淋巴结复发诊治指南

1 局部和区域复发的定义

局部复发是指早期乳腺癌乳房保留治疗后同侧乳腺内，或可手术乳腺癌乳房切除术后同侧胸壁再次出现肿瘤；区域复发是指患侧的淋巴引流区，包括腋窝、锁骨上/下及内乳淋巴结区域出现肿瘤。孤立性复发是指在发现局部区域复发时，通过常规检查未发现合并其他部位的转移。

2 诊断

完整全面地检查以明确复发时有无合并远处转移。

细针穿刺虽然可以提供复发的依据，但仍需要获得复发灶的组织诊断，并确定复发病变的生物学标志物(ER、PR和Her-2)状态。

影像学(包括功能影像)诊断，需要覆盖完整的胸壁和区域淋巴结。如果复发患者既往曾接受术后放疗，则诊断复发时的影像学检查还需要增加对有无放射性肺损伤的评估。如接受过术后放疗的患者出现臂丛神经症状或上肢水肿，且临床无明显淋巴结肿大，推荐行增强MRI或PET-CT扫描，有助于鉴别复发和放射性纤维化。18-FDG PET-CT对于复发患者评估复发的完整范围、有无远处转移，以及术后改变与放射性损伤之间的鉴别都有优于传统影像的优势。

3 治疗原则

无论乳房保留治疗后复发还是乳房切除术后复发，均需要多学科评估和治疗，以最大程度优化治疗原则，目的在于一方面有效地控制局部疾病，另一方面尽可能地减少或延迟再次复发或远处转移的发生。

3.1 保乳术后同侧乳房复发

⑴单灶复发或可手术的复发患者，补救性乳房切除是最主要的局部治疗手段，可以获得60%～70%的5年局部控制率和约85%的总生存率。同时如果首次手术时未行腋窝淋巴结清扫，乳房切除术的同时可行I/II组腋窝淋巴结清扫。若以往曾经行腋窝淋巴结清扫，经临床或影像学检查发现淋巴结侵犯证据时可行腋窝手术探查或补充清扫。

⑵若复发范围广泛或累及皮肤，甚至呈现炎性乳腺癌表现，则需先行全身治疗后再考虑局部手术和(或)放疗。

⑶补救性乳房切除术后一般不考虑胸壁放疗，但如腋窝淋巴结有转移而既往未行区域淋巴结照射的患者需补充锁骨上/下淋巴结的照射。

3.2 乳房切除术后复发

与保乳术后孤立乳房内复发患者相比，乳房切除术后胸壁和区域淋巴结复发的患者预后较差。同时首发胸壁复发患者，后续锁骨上淋巴结复发率较高。而首发区域淋巴结复发的患者，后续胸壁复发率也可高达30%。所以在既往没有接受过术后放疗的患者，在首次复发行放疗时，需包括易再次复发的高危区域。

3.3 胸壁复发

胸壁结节可切除者，推荐局部广泛切除。但是单纯手术切除的后续再次复发率可达60%～75%，放射治疗可以显著降低再次复发率，是局部区域性复发患者综合治疗的主要手段之一。首次复发患者局部小野照射会带来高达50%以上的再次复发率，且小野照射后再次复发中有2/3位于原射野以外，所以在既往没有接受过术后放疗的患者中照射靶区需要覆盖患侧全胸壁，并需要对锁骨上/下淋巴引流区进行预防性照射。弥漫性复发患者，需要先行全身治疗，根据局部病变的退缩情况并排除远处转移后，再行胸壁和区域淋巴结的放疗。

对于以往曾经行术后放疗的患者，再次照射的价值尚未证实，若复发病变不能手术或切除不完全，在充分考虑术后放疗与复发的时间间隔，放疗后正常组织改变的程度、局部-区域复发的风险，并且平衡了再照射的风险和益处之后，可针对复发病变局部再照射。

3.4 孤立的腋窝淋巴结复发

手术切除为主要的治疗手段，若以往未行腋窝淋巴结清扫，则需要补充清扫。而腋清扫后复发患者如可手术，则对复发灶行补充切除。在既往无术后放疗的患者补充腋清扫后，需对锁骨上/下淋巴引流区和胸壁行预防性照射。对于复发病变无法完全切除的患者，照射范围还需包括腋窝。

3.5 锁骨上淋巴结复发

如既往未行放疗，放疗靶区需包括锁骨上/下淋巴引流区和胸壁；如既往有乳房和胸壁照射史，可单独给予锁骨上/下淋巴引流区的放疗，照射野需与原射野衔接。

3.6 内乳淋巴结复发

同锁骨上淋巴结复发处理原则，如既往无胸壁照射史，放疗范围需要包括患侧胸壁。但胸壁和其他区域淋巴结复发患者，在放疗靶区的选择上，原则上不需要对内乳区进行预防性照射。

3.7 放射治疗技术

和二维治疗相比，基于CT定位的三维治疗计划可以显著提高靶区覆盖程度，并合理评估正常组织照射体积和剂量，推荐在复发患者中尽可能采用。全胸壁和区域淋巴结照射剂量达到50 Gy/25 f或相应的生物等效剂量后对复发灶需要加量至60 Gy，对未切除的复发灶照射剂量需要达到60 Gy以上，但必须控制正常组织损伤。加热配合局部放疗可以在一定程度上改善局部控制率。

3.8 全身治疗策略

全身治疗在下列情况下需要考虑：激素受体阳性患者内分泌治疗，具有可持续治疗和降低再次复发率的价值；复发灶广泛乃至放射治疗难以覆盖完整的靶区；同期放化疗可以提高局部控制率；Her-2阳性患者可以联合靶向治疗。和其他复发转移患者的治疗原则一致，推荐局部-区域复发患者参加前瞻性临床研究。

十六 乳腺癌骨转移的临床诊疗指南

1 概述

在晚期乳腺癌中，骨转移的发生率为65%～75%，而首发症状为骨转移者占27%～50%。骨痛、骨损伤、骨相关事件(SREs)及生活质量降低是乳腺癌骨转移常见的并发症。骨相关事件包括：骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折(椎体骨折、非椎体骨折)、椎体压缩或变形、脊髓压迫、骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)、骨转移病灶进展(出现新发、多发骨转移、原有骨转移灶扩大)及高钙血症。

2 骨转移的诊断方法

骨放射性核素扫描(ECT)是骨转移初筛诊断方法。具有灵敏度高、早期发现、全身成像不易漏诊的优点。但也存在特异度较低、不易区分成骨性还是溶骨性病变、也不能显示骨破坏程度的缺点。骨ECT检查推荐用于乳腺癌出现骨疼痛、骨折、碱性磷酸酶升高、高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查；乳腺癌分期＞T3N1M0患者的进一步行常规分期检查。骨ECT检查也可选择性用于乳腺癌患者的常规分期检查。

磁共振扫描(MRI)、或CT扫描、X线拍片是骨转移的影像学确诊检查方法。对于骨ECT扫描异常的患者，应该针对可疑骨转移灶部位进行MRI、CT、X线拍片检查，以确认骨转移诊断，并了解骨破坏的严重程度。

正电子发射计算机断层显像(PET-CT)，可以直接反映肿瘤细胞对葡萄糖的摄入，已有临床研究提示 FDG-PET具有与骨扫描相似的灵敏度，更高的特异度，对乳腺癌骨转移治疗后病情的跟踪优于骨扫描，但是专家组认为目前PET-CT在骨转移诊断的价值有待进一步研究，临床并不作为常规推荐。

所以骨转移的临床诊断，ECT可以作为初筛检查，X 线、CT、MRI 可以明确有无骨质破坏，PETCT的价值有待进一步研究，临床上各种诊断方法应该合理应用，必要时需要通过骨活检取得病理诊断。

对于确诊骨转移的乳腺癌患者，应进一步常规检查：血常规、肌酐、血钙等肝肾功能及血生化指标检查；胸、腹、骨盆影像学检查。

3 乳腺癌骨转移的临床表现

乳腺癌骨转移多见为多发性溶骨性病变，有些患者在溶骨病变治疗后的修复可以在影像学中表现为过度钙化而被误诊为成骨性改变，对这部分患者应追溯其首诊时的X片是否有溶骨性改变。 乳腺癌骨转移的特点：伴有疼痛的骨转移严重影响患者生活质量，但骨转移本身一般不直接对生命构成威胁；有效的治疗手段较多，不合并内脏转移的患者生存期相对较长。

4 骨转移的治疗

4.1 治疗目标

乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标：

①缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量；②预防和治疗骨相关事件；

③控制肿瘤进展，延长生存期。

4.2 治疗方案

乳腺癌骨转移，作为复发转移性乳腺癌已经是全身性疾病，可以选择的治疗手段有：①化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等；②双膦酸盐治疗；③手术治疗；④放射治疗；⑤镇痛和其他支持治疗。应根据患者具体病情制定个体化综合治疗方案(图1)。

图1 乳腺癌骨转移综合治疗

4.3 治疗原则

全身治疗为主，其中化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗作为复发转移性乳腺癌的基本药物治疗，双膦酸盐类可以预防和治疗骨相关事件。合理的局部治疗可以更好地控制骨转移症状，其中手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段，放射治疗是有效的局部治疗手段。

复发转移性乳腺癌选择治疗方案，要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况(ER/PR)、Her-2情况、年龄、月经状态以及疾病进展是否缓慢。原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗，疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗，而Her-2过表达的患者可以考虑单用或联合使用曲妥株单抗治疗。

进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点：

⑴复发和(或)复发转移灶肿瘤组织ER阳性和(或)PR阳性；

⑵术后无病生存期较长的复发转移患者(如术后2年后出现复发转移)；

⑶仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移(如非弥散性的肺转移和肝转移，或肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移)。

激素反应性(hormone responsive)乳腺癌的概念，是基于患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗，认为满足下列条件中1条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益：

⑴原发灶和(或)复发转移灶ER和(或) PR阳性。

⑵老年患者。

⑶术后无病间期较长。

⑷既往内分泌治疗曾获益。

基于乳腺癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁，且不合并内脏转移的患者生存期相对较长，因此尽量避免不必要的强烈化疗。而晚期乳腺癌患者，如治疗后疾病长期保持稳定则应视为临床获益，因为持续稳定6个月以上的患者生存期与CR+PR相同。基于内分泌治疗更适合长期用药，可以尽量延长治疗用药时间，延长疾病控制时间。

绝经后复发转移性乳腺癌，一线内分泌治疗的首选为第3代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，因为在三苯氧胺治疗失败的复发转移性乳腺癌的二线治疗中，第3代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。在复发转移性乳腺癌的一线内分泌治疗中，第三代的芳香化酶抑制剂明显优于三苯氧胺。绝经前复发转移性乳腺癌患者首选化疗，适合或需要用芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗时，可以采取药物性卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂(但尚缺乏临床证据)。乳腺癌骨转移患者，如ER和PR阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应者应考虑化疗。推荐用于转移性乳腺癌化疗的药物包括：蒽环类、紫杉类、卡倍他滨、长春瑞滨、吉西他滨。可以选择化疗方案有：CMF、CAF、AC、AT、XT、GT方案。辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF(CTX/MTX/5-FU)、CAF(CTX/ADM/5-FU)或AC(ADM/CTX)方案。辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选AT方案(蒽环类联合紫杉类)，如CMF辅助化疗失败的患者；部分辅助治疗用过蒽环类和(或)紫杉类化疗，但临床未判定为耐药和治疗失败的患者也可使用AT方案。蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案有：XT(卡倍他滨联合多西他赛)和GT(吉西他滨联合紫杉醇)方案。紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐，可以考虑的药物有卡倍他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，可以单药或联合化疗。但单纯骨转移患者一般不采用联合化疗。

4.4 放射治疗

放射治疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法。骨疼痛是骨转移的常见症状，也是影响患者生活质量及活动能力的主要原因。脊椎、股骨等负重部位骨转移并发病理性骨折的危险性约30%，病理性骨折将显著影响患者的生存质量和生存时间。放射治疗用于乳腺癌骨转移治疗的主要作用：缓解骨疼痛、减少病理性骨折的危险。

放射治疗方法包括体外照射与放射性核素治疗2类。

体外照射是骨转移姑息治疗的常用有效方法。体外照射的主要适应证：有症状的骨转移灶，用于缓解疼痛及恢复功能；选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移。骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有3种方案：300 cGy/f，共10次；400 cGy/f，共5次；800 cGy/f，单次照射。3种方法照射的缓解骨疼痛的疗效及耐受性无明显差异。单次放疗方案的治疗费用显著低于分次照射，但再放疗及病理性骨折发生率高于分次放疗。骨转移单次照射技术尤其适于活动及搬动困难的晚期癌症患者。

放射性核素治疗对缓解全身广泛性骨转移疼痛有一定疗效，但是有些核素治疗后骨髓抑制发生率较高，而且恢复较缓慢，约需12周，可能会影响化疗的实施。因此，放射性核素治疗的临床使用应充分考虑选择合适的病例和恰当的时机。

放射治疗缓解骨痛的有效率为59%～88%。值得注意的是放疗缓解骨痛的显效需要一定的时间，因此对于在放射治疗明显显效前的患者及放射治疗不能完全控制疼痛的患者，仍然需要根据患者的疼痛程度使用止痛药以及必要的双膦酸盐治疗，可以使用负荷剂量。

4.5 手术治疗

骨转移外科治疗目的是提高患者生活质量，骨外科技术的进步能够使癌症骨转移患者最大限度解决对神经的压迫、减轻疼痛、恢复肢体功能，从而改善患者生活质量。应对骨转移患者密切随访观察、早期发现骨转移灶、对具有潜在病理骨折的长骨是否需要手术作出恰当的判断是提高患者生活质量的重要保证。

外科手术治疗乳腺癌骨转移的方法包括：骨损伤固定术、置换术和神经松解术。固定术治疗可考虑选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间＞4周的乳腺癌骨转移患者。预防性固定术治疗可考虑选择性用于股骨转移灶直径＞2.5 cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏＞50%，预期生存时间＞4周的乳腺癌骨转移患者。

4.6 止痛药治疗

止痛药是缓解乳腺癌骨转移疼痛的主要方法。骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症三阶梯止痛指导原则：首选口服及无创给药途径；按阶梯给药；按时给药；个体化给药；注意具体细节。

止痛药物包括非甾体类抗炎止痛药、阿片类止痛药、辅助用药。

常用非甾体类抗炎药包括：乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、萘普生、塞来昔布、氯诺昔康等。

常用阿片类止痛药包括：吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂、羟考酮控释片、吗啡即释片、可待因、美沙酮等。哌替啶不宜用于癌痛治疗。

辅助用药包括三环类抗抑郁药、抗惊厥类药、神经弛缓剂和糖皮质激素等。

非甾体类抗炎药是骨转移疼痛药物止痛治疗的基础用药，当止痛效果不佳时，或出现中重度疼痛时，推荐合用阿片类止痛药。选择阿片缓释剂按时用药，有利于持续缓解骨疼痛。然而，骨转移疼痛患者在持续慢性疼痛的同时，大约63%的骨转移患者伴有突发性(爆发性)疼痛。对频繁发作的突发性疼痛的患者，可以通过增加止痛药的按时用药剂量缓解疼痛。对少数患者则无法通过增加止痛药按时用药剂量控制疼痛，甚至因无法耐受药物不良反应而不能增加按时用药的剂量。控制突发性疼痛的主要方法是备用速效或短效止痛药。控制突发性疼痛的短效止痛药单次用药剂量一般为日用剂量的5%～10%。对于难治的突发性疼痛患者，可考虑使用患者自控药泵法给药。发生神经病理性疼痛时，应根据病情选择辅助用药。例如出现灼痛、坠胀痛等表现时，可选择合用阿米替林、去甲替林或多虑平等三环类抗抑郁剂；出现电击样疼痛或枪击样疼痛等表现时，可选择合用加巴喷丁或卡马西平等抗惊厥剂。止痛药可与双膦酸盐类药、放疗等方法综合治疗。

5 乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识

5.1 双膦酸盐类药物的共性和个性

5.1.1 作用原理

双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质后，通过酶水解作用导致骨重吸收，而双膦酸盐可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用。双膦酸盐可以抑制破骨细胞成熟，抑制成熟破骨细胞的功能，抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质。

5.1.2 适应证

①高钙血症；②骨痛；③治疗和预防骨相关事件(SREs)。SREs对乳腺癌骨转移患者的生活质量具有至关重要的影响，它包括病理性骨折、脊髓压迫、为了缓解骨痛或预防和治疗病理性骨折或脊髓压迫而进行放疗、骨骼手术、改变抗癌方案以治疗骨痛、恶性肿瘤所至高钙血症。目前在乳腺癌骨转移中使用双膦酸盐的主要目的正是降低SREs的发生率。

临床研究证实双膦酸盐可以有效治疗乳腺癌的骨转移。正如英国国家临床推荐治疗方案

研究所(NICE)的建议，这类药物目前正被广泛用于治疗晚期乳腺癌的骨并发症。而随后的临床研究证明，双膦酸盐可以预防乳腺癌骨转移患者发生SREs。所以乳腺癌骨转移，如果预期的生存期≥3个月，且肌酐低于3.0 mg/dL，在治疗病情所需的化疗和激素治疗的同时，应及时给予双膦酸盐治疗。

5.1.3 临床用药及使用方法

双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同：

第一代双膦酸盐以氯膦酸二钠为代表，这些药物在30年前进入临床使用。

用量和用法：氯膦酸二钠目前有静脉、口服2种制剂可供选择，双膦酸盐口服制剂方便在家用药，也方便和口服化疗药物和内分泌药物联合使用。临床上也可以先采用静脉滴注氯膦酸二钠400 mg/d，连用 3 d，而后口服氯膦酸二钠1 600 mg/d，共3～4周作为1个周期的用法。氯膦酸二钠主要经肾脏清除，因此，在氯膦酸二钠治疗过程中一定要维持足够的水份摄入。氯膦酸二钠胶囊应整粒吞服。任何情况下不能将氯膦酸盐与含有钙或其他二价阳离子的牛奶、食物或药物同服，因为它们会减少氯膦酸盐的吸收。

第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，这些药物抑制骨吸收的体外活性作用要强于第一代药物。

用量和用法：帕米膦酸盐静脉滴注，每次60～90 mg，输注时间不少于2 h，每3～4周用药1次。

第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸和不含环状结构含氮的伊班膦酸，在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高。

表4 双膦酸盐推荐使用情况

用量和用法：

唑来膦酸盐4 mg iv ＞15 min，1/3～4周。伊班膦酸盐6 mg iv ＞15 min，1/3～4周。

⑴伊班膦酸治疗转移性骨病：常规剂量：6 mg 每3～4周静注1次，每次静注不短于15 min，1/3～4周。

⑵伊班膦酸负荷剂量(loading dose)：伊班膦酸负荷剂量可快速缓解伴有严重疼痛的转移性骨痛患者，使用方法：6 mg/d， 连续3 d静注，以后每3～4周常规使用6 mg/次。

伊班膦酸目前在国外有静脉、口服2种制剂可供选择，静脉滴注6 mg伊班膦酸和口服50 mg伊班膦酸疗效相当，而口服制剂可方便在家用药，也方便和口服化疗药物和内分泌药物联合使用。

5.2 双膦酸盐的使用适应证和用药时机

具体使用情况见表4。

5.3 双膦酸盐的使用方法及注意事项

⑴在使用双膦酸盐前，应该检测患者血清电解质水平，重点关注血肌酐、血清钙、磷酸盐、镁等指标。

⑵临床研究表明第一代氯膦酸盐、第二代帕米膦酸盐和第三代唑来膦酸和伊班膦酸盐，都有治疗乳腺癌骨转移的作用。都可以用于治疗高钙血症、骨痛、预防和治疗骨转移相关事件。已有临床研究结果显示，第三代双膦酸盐唑来膦酸和伊班膦酸有疗效更好、毒性更低和使用更方便的优点。

⑶选择药物治疗应考虑患者的一般状况和、疾病的总体情况及同时接受的治疗。静脉内使用唑来膦酸和伊班膦酸具有输液时间更短的优势。

⑷双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联合使用。

⑸长期使用双膦酸盐应注意每天补充钙500 mg和维生素D。

⑹在轻中度肾功能不全(肌酐清除率＞30 mL/min)的患者中无需调整剂量，但严重肾功能不全(肌酐清除率≤30 mL/min)患者，应根据不同产品的说明书进行剂量调整减量或延长输注时间。

⑺鉴于有文献报道少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生下颌骨坏死的风险，所以使用双膦酸盐前应注意进行口腔检查，注意每日口腔清洁，服药期间尽量避免包括拔牙等口腔手术。

5.4 用药时间及停药指征

5.4.1 用药时间

研究证明，双膦酸盐用于乳腺癌出现骨相关事件的中位时间为6～18个月，所以用药时间至少6个月。

5.4.2 停药指征

⑴使用中监测到不良反应，且明确与双膦酸盐相关；

⑵治疗过程中出现肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命；

⑶临床医生认为需要时；

⑷但经过其他治疗后骨痛缓解，不是停药指征。

5.5 生化标志物

目前有部分生化指标可能帮助医生了解患者对双膦酸盐的治疗反应——但目前局限于科研领域，不建议临床使用。

5.6 临床资料和专家观点

5.6.1 双膦酸盐预防骨转移的作用

尽管已有研究提示，双膦酸盐可能有预防骨转移的作用，并可能有潜在的预防内脏转移的作用，但双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。所以但对于没有骨转移影像学证据的患者，以及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐使用双膦酸盐。

5.6.2 双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药

体外研究显示，双膦酸盐药物有抗肿瘤作用，但临床研究还在进行中。尽管有小样本研究证明，乳癌术后标准放疗、化疗、内分泌治疗后，后续加用双膦酸盐治疗可降低骨转移甚至内脏转移的风险，但是大规模研究尚未完成，因此目前不推荐双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药。

5.6.3 乳腺癌患者抗肿瘤治疗引起的骨丢失

抗肿瘤治疗引起的骨丢失 (cancer treatmentinduced bone loss，CTIBL)是应该引起重视的临床问题，可以发生在老年患者、化疗后、激素治疗尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制剂治疗后，根据ASCO骨健康指南，应该检测骨密度(BMD)，并根据结果考虑是否使用双膦酸盐药物。ASCO指南建议所有年龄超过 65岁，或年龄在60～64岁，但有以下危险因素之一：骨质疏松家族史、体重＜70 kg、曾发生过非创伤性骨折或其他危险因素的患者常规检查BMD。ASCO指南同时建议绝经后妇女无论年龄只要正在接受AI治疗，绝经前妇女正在接受可能导致早绝经的治疗(化疗，卵巢去势)的患者都应该常规检查BMD。BMD评分(T-Score)低于-2.5开始使用双膦酸盐；BMD评分在-2.5到-1.0之间患者考虑使用双膦酸盐；而BMD评分高于-1.0的患者则不建议使用双膦酸盐。双膦酸盐治疗骨质疏松的用法和治疗骨转移的用法不一样，可以每3～6个月使用1次，并且要根据治疗后BMD评分的改变调整用药。而乳腺癌患者由于其年龄和治疗均有可能存在骨质疏松，医生应常规对这些女性的骨骼健康进行评估，目前不推荐将双膦酸盐用于骨质疏松的预防。

5.6.4 发生SREs后是否换药预防SREs再次发生的问题发生某些特殊SREs(高钙、骨手术、放疗)后，在临床研究中会作为观察终点停止使用双膦酸盐，但临床实践中不应该停用，而应该继续用药。但某一类双膦酸盐使用过程发生首次骨转移加重的 SRE后，可以考虑换用另一类双膦酸盐。也有专家认为换药是否获益有待更多的临床研究数据支持。