子宫内膜异位症的研究进展



子宫内膜异位症的研究进展

杨如萌，张轶清

(皖南医学院附属弋矶山医院妇产科，安徽 芜湖 241000)

关键词：子宫内膜异位症；发病机制；诊断；治疗

子宫内膜异位症(EMS)为具有活性的子宫内膜组织(腺体、间质)出现在子宫内膜以外的部位，并随着卵巢甾体激素的变化而发生周期性出血。此病发病较为隐匿，是雌激素依赖性疾病，临床上常引起育龄妇女盆腔疼痛、盆腔粘连和不孕等[1]，并且复发的情况并不少见。该病是良性疾病但会发生远处转移，可侵犯全身任何部位，目前子宫内膜异位症的发病率呈逐年上升趋势。

1发病机制

异位子宫内膜来源至今尚未明确，近期袁增等研究表明[2]近60%的卵巢EMS病例，其异位病灶组织细胞可能起源于输卵管上皮细胞，40%病例的异位病灶组织细胞可能源自子宫内膜细胞，提出了输卵管上皮细胞是卵巢EMS的一种潜在的组织细胞起源。学者们对于EMS发生发展各种各样的理论，包括经血逆流、体腔上皮化生、淋巴管或血液系统传播、免疫调节学说、干细胞学说等。根据文献[3]，经血逆流时严重溶血，腹膜等对增加的逆流经血的应激导致了铁过载的环境，这反过来促进子宫内膜细胞或碎片的生长，铁超载引起的氧化应激可以使腹腔中的子宫内膜异位细胞和病变血管存活。最近研究[4]表明巨噬细胞移动抑制因子(MMIF)、血管生成素-2(Ang-2)、血管内皮生长因子(VEGF)参与了EMS的发生和发展，有望成为EMS诊断和靶向治疗提供新的思路。卵巢的激素直接参与VEGF表达的调节，高水平的VEGF刺激腹膜下血管的增生，有利于异位病灶种植生长。

2诊断

2.1生化指标包括癌胚抗原125(CA125)，抗子宫内膜抗体(EmAb)等，张国梅[5]等人认为在诊断子宫内膜异位症患者血清中CA125及EmAb的测定有特定的价值：在诊断EMS中，CA125的灵敏度及特异度是59.07%、90.45%，EmAb的灵敏度及特异度是62.54%、95.18%，CA125结合EmAb灵敏度及特异度为54.7%，100%。但是CA125由于受炎症、肿瘤等因素影响而缺乏敏感性和特异性，使得其在使用上受到限制。

2.2影像检查包括超声诊断、CT和核磁共振检查等。超声优点是方便、安全，但对肠道EMS的检查具有局限性；CT检查是诊断子宫内膜异位囊肿的常用方法；磁共振成像对于深部浸润型EMS的检测准确度较CT和超声检查均高，但是价格昂贵。有报道[6]表明核磁共振在种植型EMS诊断敏感度为60%，超声对EMS诊断高达91.4%。

2.3腹腔镜检查为目前子宫内膜异位症早期诊断最有效手段。腹腔镜检查也会有漏诊的可能，如微小、非典型、腹膜外病变及盆腔粘连严重的患者等。

2.4最新非创伤性实验室检查目前非创伤性实验室检查逐渐在子宫内膜异位症的诊断中得到应用，Vodolazkaia等[7]证实在月经期，取血进行血浆蛋白谱的无创性检测，可以为超声未见异常的EMS患者提供支持。这些检测因子包括Annexin V、VEGF、CA125、glycodelin、sICAM-1，敏感性(85%)、特异性(72%)均较高，这就为今后应用于不孕、慢性盆腔疼痛而超声无病灶证据的患者提供很好的思路。Tokushige等[8]研究表明细胞角蛋白19 片段在子宫内膜异位症患者与在位内膜妇女尿液中的含量有显著差异，可通过检测患者尿液中该片段的含量进行早期EMS患者诊断。Meola[9]通过免疫组化检测钙调蛋白结合蛋白的表达，表明其可能是EMS患者子宫内膜异常的一种预测。

3.治疗

3.1药物治疗新的药物靶向治疗包括激素途径和非激素途径，激素药物治疗的机理是通过作用于性腺轴调节激素， 即抑制卵巢功能发挥治疗效果。

3.1.1非激素治疗如非甾体抗炎药，通过抑制环氧化酶的作用减少前列腺素的合成，可有效抑制轻度痛经，如吲哚美辛、萘普生、布洛芬等。副反应主要为为胃肠道刺激症状及肾脏损害。

3.1.2复合激素类避孕药为最早用于治疗EMS的激素类药物，一般是孕激素、炔雌醇的复合制剂，低剂量连续服用六个月。可以用于轻度EMS的治疗。此类药物作用可抑制卵巢排卵，并使子宫内膜萎缩。持续使用似乎可以使疼痛得到更好的控制。

3.1.3孕酮避孕药包括甲羟孕酮(MPA)、其他去甲睾酮派生物，如炔诺酮和左炔诺孕酮。使用剂量为避孕剂量的3～4倍，连续应用6个月。主要造成高孕激素性闭经，同时使内膜蜕膜化，持续性服用使部分患者疼痛明显缓解。其典型副作用包括胃肠道反应、异常出血、体重增加、水钠潴留和情绪障碍(轻度抑郁)。 左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)由于其局部作用具良好作用效果，且使患者骨增益效果显著，对卵巢的影响很小，特别适用于合并子宫腺肌病的EMS患者，子宫内膜异位症腹腔镜保守性手术后的巩固治疗，疗效较好，续用率和患者满意度高，不良反应为不规则子宫出血[10]。

3.1.4孕三烯酮其为19-去甲睾酮甾体类药物，有较强的抗孕激素和抗雌激素活性，亦有很弱的雌激素和雄激素作用，抑制FSH、LH峰值，降低体内雌激素水平，使异位病灶萎缩、吸收。其疗效与达那唑相似，副作用较轻，尤其对肝脏影响很小。

3.1.5地诺孕素是天然及合成孕激素的混合药物，具有很高的孕激素活性。有研究认为其与GnRHa相比较，治疗子宫内膜异位症痛经及盆腔疼痛疗效相仿，前者更为安全和副反应更少。另有一些学者认为其疗效并不比安慰剂有优势，反而可能会出现出血或者闭经等这样的副作用。

3.1.6孕激素受体拮抗剂米非司酮有较强的抗孕激素作用，国内研究者多主张连续3~6个月小剂量(10mg~25mg)服用。低剂量连续服用对EMS有一定疗效，且副反应较轻，对肝肾功能无损害，不影响第二性征及性功能，无雌激素样影响，无骨质的丢失影响，但目前该药在临床的应用仍处于实验阶段，需进一步的临床试验来验证其最适合的治疗剂量，以及长期使用是否有远期的不良反应。

3.1.7促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)通过抑制垂体的功能，使体内雌激素水平降低，出现暂时性闭经。GnRHa治疗是子宫内膜异位症的主要治疗方法，有较为理想的药物疗效。临床最常使用的为亮丙瑞林，一个疗程是3~6月，在月经第1日皮下注射后，每28日一次。其副作用主要表现为绝经期症状，如潮热、阴道干燥、性欲减退，骨质丢失等，停药后多可慢慢消失。根据腹腔镜手术联合GnRHa治疗卵巢子宫内膜异位症的临床观察中发现，手术联合GnRHa治疗EMS患者盆腔痛疗效显著，并一定程度上提高术后患者的妊娠率[11]，这正是期待得到的治疗效果。

3.1.8芳香化酶抑制剂其为雌激素生物合成的限速酶，疗效同GnRHa相似。研究表明[12]，芳香化酶抑制剂单独使用比GnRHa的副作用少，这是一种相当具前景性的治疗EMS药物。在绝经后患者中，芳香化酶抑制剂疗效显著，由于其进一步阻断其卵巢外雌激素产生，这是绝经后患者的主要雌激素来源。Soysal S等人[13]前瞻性随机试验表明芳香酶抑制剂与促性腺激素释放激素类似物的联合使用减少了盆腔痛的时间，并减少了严重的子宫内膜异位症的绝经前患者手术后临床症状的复发率。副作用包括潮热，阴道干燥，关节痛，骨密度下降所致的骨质疏松和骨折发生率增加。

3.1.9达那唑通过抑制卵巢激素生成，减少雌激素、孕激素的水平，促使子宫内膜细胞萎缩，于月经第1日开始口服，每次200mg，2~3次/d，共6个月。对轻度、中度EMS疼痛的患者效果较好，疗程结束后大部分患者疼痛症状消失。副作用如体重增加、痤疮、多毛症和皮脂增加等。

3.2手术治疗腹腔镜术是手术治疗子宫内膜异位症的标准治疗，这种手术的目标包括去除可见和深部病灶的、分离粘连和预防粘连、增加受孕机率。

3.2.1保守性手术术中须清除所有可见的EMS病灶，并保留子宫、单侧或双侧的卵巢功能，同时可进行分离粘连及输卵管整形等。这种手术方式保留了患者的生育功能，适合于年轻、要求生育的患者以及轻、中度的EMS患者，但是手术后的复发率仍达40%~50%。

3.2.2半根治性手术清除盆腔内所有可见的EMS病灶，同时将子宫切除，须保留至少一侧或部分卵巢的功能。此种手术术式的适应征为EMS的病灶范围非常广泛，盆腔疼痛等症状严重的中、重度的EMS患者，症状明显且无生育要求的45岁以下的患者。

3.2.3根治性手术切除全子宫、双附件和所有可见的异位内膜病灶，适合于子宫内膜异位症重症患者以及年龄较大、无生育要求的近绝经者。术后发生复发的可能性较小。患者术后的绝经期综合征发生率比较以上术式高，可术后辅助小剂量的雌激素帮助改善症状。

3.2.4盆腔去神经支配治疗包括骶前神经切除术(PSN)和子宫神经切除术(UNA)，在疗效上，是对于原发性、继发性痛经的疗效均较为理想，适用于病变轻、要求保留子宫的患者，术后辅助药物治疗(例如GnRHa等)可一定程度上缓解疼痛，也可延长复发时间，但停药后效果并未得到全面肯定。

3.3介入治疗包括子宫动脉栓塞术及B超引导下介入治疗。前者是国内外广泛采用治疗EMS的微创方法。使痛经症状明显改善，而对卵巢功能无明显影响。B超引导下介入治疗主要治疗卵巢宫内膜异位囊肿，是在超声引导下穿刺、注射乙醇、聚维酮碘、黄体酮等药物。此法创伤小，是目前较理想的一种微创治疗方法，治疗后辅助药物治疗可使EMS的疗效显著提高[14]。

3.4辅助生殖治疗EMS致不孕的原因包括 ① 盆腔解剖结构改变，② 卵巢功能、排卵障碍、卵子质量受累，③ 腹腔免疫环境改变，④内膜的容受性降低，影响着床问题等[15]。对于EMS的不孕患者而言，腹腔镜保守性手术后联合使用GnRHa6个月能有效改善子宫内膜异位症患者的临床症状、预防术后复发，延迟复发时间，但对于提高EMS不孕患者的术后妊娠率无明显影响。人类辅助生殖技术是治疗不孕的一种很重要方法，目前常用的手段是促排卵-人工授精(COH-AIH)以及体外受精胚胎移植术(IVF-ET)，需要注重结合患者年纪、需求、病情(卵巢功能等)、治疗经过等而制定出的个体化方案[16]。

综上所述，目前对子宫内膜异位症的发病机制、诊断、治疗的研究已有大量临床资料支持并取得一定的进展，其仍困扰广大妇女，不仅仅给患者造成身体的伤害，更严重的心理疾病也随之而来，所以说子宫内膜异位症仍是妇科的难点问题，学者们需更加努力去探求该病如何早期发现并诊断，如何更有效和积极地治疗等。

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(收稿日期：2015-06-05)

DOI:10.16751/j.cnki.2095-4646.2016.01.0089

中图分类号：R711.71

文献标识码：C

文章编号：2095-4646(2016)01-0089-03