丹参酮ⅡA药理作用的研究进展

贾 静，单士刚，迟 恒

(1.湖北科技学院医学部药学院，湖北 咸宁 437100；2.湖北科技学院医学部基础医学院；3.江苏食品药品职业技术学院食品药品研究院)

丹参为唇形科、鼠尾草属多年生直立草本植物，原始记录于《神农本草经》，有红根、血参根、大红袍等别名。其广泛分布在我国河北、河南、山西、山东、江苏、杭州、安徽等地，在日本亦有分布。通常生在山坡、林下草地或溪谷旁，生长海拔为120～1300米。据现代药理学研究证实[1]，丹参有活血祛瘀、养血安神等诸多作用，能治疗冠心病、肾虚、肝硬化和肿瘤等，在防治心脑血管疾病方面的效果相当突出，并广泛应用于临床。丹参中的重要化学成分包含了水溶性和脂溶性两大类，前者中大多数是酚酸类化合物，一般含丹参素、丹酚酸A～F、紫草酸、熊果酸、咖啡酸等；后者一般是指二萜醌类化合物，分为邻醌型的丹参酮类化合物和对醌型的罗列酮类化合物，主要包含丹参酮I、ⅡA、ⅡB、隐丹参酮、异隐丹参酮、异丹参酮ⅡA、ⅡB等等。

丹参酮ⅡA(tanshinone ⅡA，Tan ⅡA)为丹参的主要脂溶性成分之一，具有多种生物学活性，如抗炎[2]、抗心脏肥大[3]、抗动脉粥样硬化[4]、抗肿瘤[5]、抗阿尔茨海默病[6]等。本文就近年来国内外对Tan ⅡA的药理效应及研究状况作一综述，为丹参酮类药物制剂的进一步研究和应用提供一些理论参考。

1 抗 炎

炎症是炎症因子损害机体的同时产生以防御为主的局部组织反应，大多数情况下的炎症是有益的，是机体的一个自发防御过程，但若过度或长期出现，它将引起许多病变，如败血症、关节炎、肿瘤、动脉粥样硬化和自身免疫病变等。

Tan ⅡA是一种非常有前途的抗炎药物，对炎症反应有较强的抑制作用。Chen等[7]实验研究结果证明，Tan ⅡA能有效抑制大鼠脑缺血/再灌注损伤模型中促炎性细胞因子TNF-α与IL-6释放。侯道荣等[8]建立脂多糖(LPS)诱发的小鼠单核巨噬细胞(RAW264.7)炎症损伤模型，表明Tan ⅡA可有效控制由LPS所诱发的RAW264.7细胞活性的降低、细胞迁移和TNF-α、IL6、MCP-1、MCP-9、MMP-2和MMP-9等炎性因子的释放与表达。吕晓珮[9]用LPS诱导小鼠子宫内膜炎，发现小鼠子宫组织中MPO活性和NO浓度显著增加，且有大批炎性细胞浸润到子宫组织。Tan ⅡA注入后能明显降低小鼠子宫组织中中性粒细胞的浸润，从而减少MPO的生物活性和NO浓度，并控制TNF-α和IL-1β的表达。俞小卫等[10]调研结果表明，Tan ⅡA磺酸钠注射液能有效降低慢性支气管炎病人CRP与WBC浓度，控制白细胞和炎症因子的生成，调整T淋巴细胞免疫作用功能，增加支气管及肺组织的血液循环，明显改善局部气道炎症、通气功能。李彩蓉等[11]经调查研究表明，急性冠脉综合征病人体内的血清hs-CRP显著增高，而经Tan ⅡA治疗后，其水平明显降低；在动脉粥样硬化过程中，人体内产生抗炎功能的细胞因子如TGF-β1经过Tan ⅡA治疗后水平明显升高。

2 抗心脏肥大

Zhang等[12]为了研究Tan ⅡA对心脏肥大的作用和机制，利用腺病毒载体系统过表达半乳糖凝集素-3(galectin-3)，实验结果发现Tan ⅡA在体外抑制血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)诱导的心脏肥大，体内抑制横主动脉缩窄(TAC)诱导的肥大。同时，Tan ⅡA也显著抑制了galectin-3的表达，Tan ⅡA通过靶向galectin-3来减轻心脏肥大，因此，galectin-3在心脏肥大中具有举足轻重的作用，这也代表了一个新的治疗靶点。Tan等[13]证明了Tan ⅡA能预防异丙肾上腺素(ISO)诱导的心脏肥大并阐明其可能的机制。通过ISO对心肌细胞进行处理后发现细胞中ANP、BNP和β-MHC的mRNA水平明显升高，用Tan ⅡA预处理后有效抑制了这种水平的升高，同时还可以防止ISO处理的心肌细胞中细胞内钙瞬变的增加。总的来说，经过Tan ⅡA的处理减弱了ISO诱导的心肌细胞中细胞表面积的增大。Feng等[14]研究证实Tan ⅡA通过Cys-C/Wnt信号通路保护自发性高血压大鼠(SHRs)的心脏，而且发现低剂量和高剂量Tan ⅡA组的Cys-C/Wnt信号通路相关蛋白和Nox4表达降低，但内皮NO合成酶(eNOS)、磷酸化eNOS(Ser1177)和NO表达增加。因此，可以表明Tan ⅡA通过抑制Cys-C/Wnt信号通路对SHRs心脏肥大有一定保护作用；Ang Ⅱ可刺激H9c2心肌细胞中IGF-2和IGF-2R的表达，增加心脏肥大，其中雌激素受体(ER)发挥保护作用。Chen等[15]研究证实了Tan ⅡA能够利用H9c2心肌细胞中的ERs从而减弱Ang Ⅱ所诱导的IGF-2R通路和肥大；Ouyang等[16]从大鼠心肌细胞中发现，Tan ⅡA能利用不同的药物活性控制由Ang Ⅱ所诱发的心肌细胞肥大和生长。

3 抗动脉粥样硬化

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是诱发严重冠心病、脑梗死等心血管病的重要原因。类脂代谢功能障碍是其疾病基础，从内膜入手，首先有类脂和复合糖类堆积、缺血及脑栓塞的产生，继而纤维组织增生和钙质的沉着，在毛细血管中层逐步蜕变和钙化，引起血管壁增厚硬化、血管腔狭窄，又因为在血管内膜中堆积的类脂外观呈现黄色粥样，所以称为AS。

Gao等[17]临床试验研究表明，Tan ⅡA主要通过控制低密度脂蛋白的氧化，平滑肌细胞迁移和增生，巨噬细胞的胆固醇积累及血小板细胞凝聚，来防止AS的形成。Fang等[18]通过饲喂家兔高脂动物饲料构建AS哺乳动物模型，观察到Tan ⅡA可缩小主动脉内膜覆盖面积，显著减低基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9的表达，从而控制主动脉粥样硬化病变的形成。Xu等[19]以ApoE-/-小鼠为模型，观测到Tan ⅡA可缩小主动脉窦和主动脉内膜的粥样变硬病灶，减低巨噬细胞浸润量，提高平滑肌细胞和胶原蛋白含量，显著减低核因子κB和MMP-9的表达。罗炬辉等[20]用C57小鼠成功建立AS模型，使用Tan ⅡA对小鼠的AS血脂水平进行观察分析，造模后的实验小鼠存在炎症因子水平增加、巨噬细胞、CD3细胞比例下降等状况，但给予Tan ⅡA处理后的实验小鼠较注射生理盐水组，其炎症因子水平回升至与对照组持平的状况。说明Tan ⅡA能降低血管中炎症因子表达水平，以逐步降低发炎细胞及黏附分子的表达水平和转移，从而降低AS的持续发展。王铁桥[21]前期研究发现在高血脂大鼠模型和家兔模型中，Tan ⅡA具有良好的抑制斑块形成作用，因此，推断出它可以通过对低密度脂蛋白氧化反应的抑制作用而发挥效应。

4 抗肿瘤

癌细胞是指机体内在某种致瘤因子影响下，局部细胞组织或细胞增殖所形成的新生命体。肿瘤细胞会发生不同于正常细胞的新陈代谢变化，其本身也可以利用糖酵解和氧化磷酸化，来应对代谢环境的变化。

Tan ⅡA对肿瘤细胞具有杀伤效果，可有效抑制肿瘤细胞的生长。姬郁林等[22]将人肺腺肿瘤细胞进行Tan ⅡA处理后表明，S期细胞数量明显下降，而G0/G1期细胞数量明显提高，通过升高p53、p21和降低CDKN2，进而控制了其生长DNA合成。由于影响与淋巴细胞凋亡有关基因的表达，而诱发细胞凋亡；梁效功等[23]用Tan ⅡA作用于NB4细胞上后，在经光镜和电镜下观察后发现部分细胞发生凋亡，并利用对天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶家族中的效应酶(Caspase-3)激活监测发现，细胞凋亡过程中存在Caspase-3的激活，因此，可以推测Tan ⅡA是通过激活Caspase-3来诱导NB4细胞凋亡的；在卵巢癌的发生发展机制中，ERK信号转导通路占据重要的位置。被细胞活化后进入细胞核并作用于某些转录因子，以促使特定基因组的转录和表达，常与细胞生长密切相关。刘伟等[24]将Tan ⅡA应用于人卵巢癌细胞株(CAOV3)后发现，Tan ⅡA能显著抑制CAOV3细胞增殖，与此同时还能降低ERK通路的活性。这在一定程度上说明其抑制癌细胞CAOV3的生长与抑制ERK通路有一定的相关性；Tan ⅡA作为一种分化诱导剂，诱导癌细胞分化为正常或近于正常的细胞，同时可使癌细胞生长速度减慢，倍增时间延长。杜睿等[25]通过观察Tan ⅡA处理后的人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)发现，MDA-MB-231细胞状态渐趋良性分化，ER、nm23-1、c-fos显著升高，c-myc则显著降低。这说明Tan ⅡA可以通过增强抑癌基因的表达，来逆转MDA-MB-231癌细胞的恶性表型。

5 抗阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(alzheimer disease，AD)是最为常见的一类老年痴呆症，可出现在中老年期和老年前期，突出表现为脑内淀粉样蛋白斑的沉淀、神经纤维缠结和神经元丢失，这些神经和血管的损害都会导致记忆系统损害和认知障碍，并严重影响老年病人的生活质量。

方毅等[26]为了探究Tan ⅡA对AD模式小鼠的神经保护作用及是否影响磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路，通过侧颅室注入脂多糖的方法建立了AD小鼠模型，用Tan ⅡA进行给药治疗，实验结果表明Tan ⅡA能保护AD小鼠神经，并增强学习记忆的功能，这可能与活化PI3K/AKT通道、减少颅内发炎反应、控制小胶质细胞和星状胶质细胞的过度活化等相关。Jadoon等[27]以AD大鼠为实验动物模型，研究Tan ⅡA对AD的影响机理，并利用Morris 水迷宫、尼氏染色、Western Blot等测定结果得知，Tan ⅡA能提高AD模式大鼠的学习和空间记忆功能，从而抵抗了AD模式大鼠海马的中枢神经凋亡，并保留了海马神经细胞，控制 AD 模型大鼠Tau蛋白的过量磷酸化，抑制Y216-GSK-3β及促进S9-GSK-3β的磷酸化。Tan ⅡA可以通过抗氧化机制来治疗AD，在AD大鼠模型中，Jiang等[28]发现它可以减少由AD引起的NO、ONOO-的释放以及NOS、MMP-2、NF-κB 的表达。Liu等[29]研究表明，Tan ⅡA降低皮质和海马中AchE的活性，蛋白质印迹显示Bcl2蛋白表达上调和Caspase-3和Bax蛋白表达下调，这可能对AD的疾病管理有效。

6 总 结

Tan ⅡA是传统中药材丹参里面的脂溶性成分，有多重药物效应，生物学活性强，疗效明显，且安全范围广，毒副作用小，所以临床使用上也更为普遍，在近些年国内外临床实验及治疗中取得了比较新的研究进展。随着对Tan ⅡA的深入研究，其相关机理作用不断被发现，本文综述了其在抗炎、抗心脏肥大、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤、抗阿尔茨海默病方面显示出的重要作用，希望能够为国内的中药领域提供一定程度的积极参考，更好地推动与弘扬我国传统的中药文化，同时进一步使得丹参酮类药物制剂的使用更具科学性、合理性、规范性。