白介素33及其受体ST2与心脏重塑关系的研究进展*

韩 璐，黄铁军，马雅琪，余良主，程梦琳**

(1.湖北科技学院医学部基础医学院，湖北 咸宁 437100；2.湖北科技学院医学部临床医学院)

心脏重塑(cardiac remodeling)是临床上心肌梗死、高血压、糖尿病等多种心血管疾病共有的病理过程，其特征性病理改变主要表现为心肌细胞肥大、凋亡、间质纤维化等，它是心肌长期负荷过重引起的一种适应性病理改变。但是，长期应激所致的持续性心脏重塑，可引起心脏收缩、舒张功能不全，最终导致心衰和猝死[1]。目前，防治心脏重塑的药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂、内皮素受体拮抗剂等，它们或多或少都存在一定的副作用。因此，有必要寻找新的心脏重塑防治靶点。

炎症因子白介素33(IL-33)及其受体肿瘤发生抑制蛋白2(suppression of tumorigenicity 2，ST2)可表达于心肌细胞和心脏成纤维细胞中。IL-33/ST2轴通过抑制心肌细胞肥大、凋亡、纤维化而对心脏具有保护性作用。并且，ST2对急性心肌梗死和心力衰竭的预后评估具有重要价值[2]。基于IL-33/ST2轴与心血管疾病发生的密切关系，现将其在心脏重塑发生中的作用综述如下。

1 IL-33/ST2轴的生物学特性

1.1 IL-33的来源

正常情况下，IL-33以前体蛋白的形式存在于细胞核内。当组织细胞遭受各种伤害性刺激时，IL-33前体即被半胱氨酸蛋白酶caspase-3/7裂解为活性IL-33，释放至细胞外，成为细胞损伤的预警因子[3]。

IL-33广泛表达于体内各种组织如肺、胃、脑和皮肤等，在心脏、肾脏中表达水平较低。表达IL-33的主要细胞类型包括内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞及神经胶质细胞等[4]。心脏组织中表达IL-33的主要细胞是心肌细胞、心脏成纤维细胞、冠脉内皮细胞等[5-6]。促进IL-33表达释放的环境因素包括压力负荷过重[5]、血管紧张素Ⅱ[7]、促炎性因子TNF-α、IL-1β[6]等。而抑制IL-33表达释放的因素则有缺氧-复氧性损伤[8]、糖尿病[9]。动物实验研究显示[10]，剔除IL-33的基因表达可加重压力负荷过重小鼠的心脏重塑。因此，各种环境因素可能通过调节心脏组织中IL-33的表达，而促进各种心血管疾病的发生[11-12]。

1.2 ST2的分类及作用

IL-33的受体ST2可分为两种亚型，即跨细胞膜分布的膜结合型受体ST2L和分泌至细胞外的可溶性受体sST2。sST2缺少跨膜节段和细胞内部分。作为诱骗受体，sST2通过与IL-33结合而阻碍IL-33与ST2L的相互作用[13]。ST2L和sST2都可表达于心脏成纤维细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞等[6]。另外，ST2L还表达于心肌细胞、Th2细胞、肥大细胞等[14]。两种ST2受体亚型在心血管组织细胞中的表达提示它们可能在心血管系统的功能调节与疾病发生中发挥着重要作用。事实上，沉默ST2L可加重大鼠急性心梗时的心力衰竭与心室重塑[15]，证实了ST2受体在心血管疾病发生中的重要作用。

2 IL-33/ST2轴与心脏重塑

IL-33/ST2轴的表达失调出现在各种心血管疾病中，不论是急性心梗动物[16]还是心衰患者[17]以及伴发心肌肥厚的患者[18]，其循环血液中的sST2水平均表现出升高的趋势。压力负荷过重小鼠血液中IL-33水平先升高后下降，sST2水平则随时间延续而持续性升高[5]。定向剔除内皮细胞IL-33基因表达可抑制压力负荷过重小鼠血液中IL-33水平的升高，提示循环血液中的IL-33可能主要来源于内皮细胞。此外，定向剔除内皮细胞IL-33表达的压力负荷过重小鼠血液中sST2水平，比假手术组小鼠以及定向剔除心肌细胞IL-33表达的压力负荷过重小鼠都高，提示内皮细胞释放的IL-33可能对血液循环中sST2的释放具有抑制作用。

心肌细胞肥大、凋亡及间质纤维化是心脏重塑的特征性改变。IL-33/ST2轴失调可能通过调控心肌细胞肥大、凋亡及间质纤维化过程而促进心脏重塑。

2.1 IL-33/ST2轴与心肌细胞肥大

心肌细胞肥大是心肌细胞体积的增大，以适应心肌收缩活动增加的需求，可分为生理性肥大(如体育锻炼引起)和病理性肥大(持续负荷过重等)。病理性肥大，旨在通过代偿性肥大来弥补收缩功能减退所带来的不足。但是，致病因素的持续性刺激必将导致心肌代偿不足而诱发心力衰竭。

现有研究证实，IL-33/ST2轴可调控心肌细胞肥大。培养细胞水平研究显示[19]，机械应力和血管紧张素Ⅱ刺激都可增加心肌细胞和成纤维细胞中IL-33的表达，尤其是成纤维细胞中更为显著[19]。应用IL-33刺激心肌细胞则反过来抑制血管紧张素Ⅱ和苯肾上腺素所诱导的核因子-κB表达，抑制心肌细胞肥大。在剔除ST2基因小鼠中研究[5，19]发现，剔除ST2可加重压力负荷过重下小鼠的心肌细胞肥大。给予IL-33治疗或转染外源性ST2L改善了野生型小鼠压力负荷过重下的心肌细胞肥大，但不是剔除ST2基因鼠的细胞肥大。因此，这些结果提示IL-33的抗心肌细胞肥大作用系通过内源性ST2L受体介导的；研究还发现，应用可溶性受体sST2处理不仅阻断培养心肌细胞中IL-33的抗心肌细胞肥大作用，而且sST2的在体促心肌细胞肥大作用也只出现在野生鼠，而不是ST2基因剔除鼠。这些结果提示，sST2的促心肌细胞肥大作用需要内源性ST2L信号的参与，并证明sST2确实是IL-33的诱骗受体。尽管血管紧张素Ⅱ能够刺激心肌细胞中IL-33的表达，但是由于血管紧张素Ⅱ刺激也促进心肌细胞、成纤维细胞中sST2的表达释放，使血管紧张素Ⅱ刺激诱导下表达释放的IL-33未能对心肌细胞肥大产生抑制作用。

2.2 IL-33/ST2轴与心肌细胞凋亡

细胞凋亡作为一种程序性细胞死亡方式，其作用在于减少终末分化的心肌细胞数量，因而导致心肌收缩/舒张功能不全，产生心衰。

体外研究发现[8]，缺氧-复氧处理可抑制培养心肌细胞中IL-33、ST2的表达，并增加氧自由基产生，促进心肌细胞凋亡。应用IL-33处理则抑制缺氧-复氧状态下的心肌细胞氧自由基产生和心肌细胞凋亡[20]。如前所述，糖尿病可减少心肌中IL-33的表达[9]。而应用IL-33处理则在缓解糖尿病心肌病的同时，也抑制心肌细胞凋亡[21]。IL-33抑制心肌细胞凋亡的作用同样也是ST2受体介导的，因为敲除ST2可通过阻断IL-33/ST2信号传递而促进心肌细胞凋亡[15]。另外，IL-33/ST2轴也介导了敲除ANRIL这种长非编码RNA时对心肌细胞凋亡和心功能不全的抑制作用[22]。

2.3 IL-33/ST2轴与心肌纤维化

心肌纤维化是一种以心脏成纤维细胞异常激活和细胞外基质过度堆积为特征的病理过程，可出现于高血压、心肌梗死、心肌炎、糖尿病等心血管疾病。尽管修复性细胞外间质堆积对维持心室壁的结构完整性具有重要作用，但是过度的心肌间质纤维化可增加心室壁僵硬度，引起心脏收缩/舒张功能不全，最终导致心力衰竭发生。

心脏成纤维细胞激活是心肌纤维化的主要特征之一。ST2L表达于心脏成纤维细胞，表明IL-33可通过结合ST2L而调节心脏成纤维细胞功能。尽管现有研究显示[23]，IL-33结合ST2L受体时可通过促进Ⅱ型固有淋巴细胞在心脏组织中的扩增，抑制异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化[23]，但是，当IL-33直接刺激心肌成纤维细胞时却并不抑制细胞中胶原蛋白Ⅰ/Ⅲ的表达，而是增加了炎症因子白介素6和单核细胞趋化蛋白-1的表达[24]。因此，IL-33/ST2L对心肌纤维化的确切作用有待进一步研究。但是，可溶性受体sST2的促心肌纤维化作用则在培养心脏成纤维细胞中得到明确证实[25]。而且，sST2的促心肌纤维化作用被证实是依赖核因子-kB(NF-kB)/神经纤毛蛋白-1通路的。另外，sST2直接促进心脏成纤维细胞产生氧化应激反应和炎症反应[26]。因此，IL-33/ST2对心肌纤维化的确切作用有待进一步研究。

3 小结和展望

不良的心脏重塑是各种心血管疾病最终可转化为心衰的主要病理机制。目前研究显示，IL-33/ST2轴失调出现于各种心血管疾病中，并可通过促进心肌细胞肥大、凋亡及心肌纤维化而在心脏重塑的发生发展中起重要作用。给予IL-33治疗或过表达ST2L可改善心脏重塑。相反，给予可溶性sST2刺激则促进心脏重塑。现有的抗心脏重塑药物——如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)被证实可通过调节IL-33/ST2而缓解风湿性心脏病的心肌纤维化[27]。β肾上腺素能受体阻断剂在改善梗死心肌心室重塑的同时，增强IL-33/ST2轴信号传递并降低sST2表达[28]。因此，我们有理由相信IL-33/ST2轴确实是抗心脏重塑治疗的一个重要靶点。但是，各种致病因素促进心肌细胞肥大、凋亡及心肌纤维化的细胞内信号机制多种多样，IL-33/ST2轴失调促进心脏重塑的具体信号机制仍不清楚。因此，IL-33/ST2轴在心脏重塑发生中的确切作用及其信号机制有待进一步深入研究，为研发针对相关心血管疾病的靶向药物提供实验依据。