重型颅脑外伤患者早期TF、TFPI-1的变化

刘昊，王佳

重型颅脑外伤患者早期TF、TFPI-1的变化

刘昊，王佳

目的：探讨重型颅脑外伤患者早期组织因子（TF）、组织因子途径抑制物-1（TFPI-1）的变化及其与预后的关系。方法：选择重型颅脑外伤患者53例为观察组（根据伤后60 d的格拉斯哥预后评分分为预后良好亚组、预后不良亚组和死亡亚组），同期健康体检者30例为对照组，采用ELISA法分别检测观察组入院第1、2、3、5、7天和对照组的血浆TF、TFPI-1水平。结果：观察组的TF在受伤后第1～2天明显升高，至伤后第5天达到峰值，此后下降，伤后第1、2、3、5、7天与对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；TFPI-1在伤后第1天即开始降低，随时间延长进一步下降，至第7天又升高至接近正常。死亡亚组的TF水平高于预后不良亚组，预后不良亚组的TF水平高于预后良好亚组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；死亡亚组的TFPI-1水平低于预后不良亚组，预后不良亚组的TFPI-1水平低于预后良好亚组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：重型颅脑外伤后早期存在凝血功能异常，动态检测血浆中TF、TFPI-1水平对早期判断病情和处理、评估疾病发展趋势和预后具有重要的临床意义。

重型颅脑外伤；组织因子；组织因子途径抑制物-1；预后

颅脑外伤后，脑组织与血脑屏障功能破坏，引起机体凝血、抗凝系统平衡失调。研究发现，继发于颅脑外伤后的脑梗死、迟发性脑出血等与凝血功能异常密切相关[1]。脑外伤后，应激和IL-1、TNF等炎症介质刺激组织因子（tissue factor，TF）大量表达，启动外源性凝血途径，继而激活凝血酶激发整个凝血过程[2]。组织因子途径抑制物-1（tissue factor pathway inhibitor-1，TFPI-1）是体内主要的天然抗凝蛋白，在TF被激活后才启动并调节TF的水平及活性，是外源性凝血途径特异性抑制物。TF和TFPI-1在凝血过程中至关重要[3]。目前有关颅脑损伤后凝血功能变化规律的报道以凝血谱、纤溶产物等指标居多，关于TF、TFPI-1的报道较少，因此，本文旨在探讨重型颅脑外伤患者早期TF、TFPI-1-1的变化及其与预后的关系，以期为临床伤情评估、药物治疗和预后判断提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年6月至2015年6月我院收治的重型颅脑外伤患者53例为观察组，纳入标准：头颅CT显示明确的脑挫裂伤，格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）≤8分，伤后2 h内入院。男39例，女14例；年龄18～67岁，平均（31.5±11.2）岁；GCS 3～5分18例，6～8分35例，平均（6.1±2.4）分；交通伤31例，坠落伤14例，打击伤8例。排除标准：合并冠心病、原发性高血压、糖尿病，既往肝病史、血液病等可能影响凝血、纤溶功能的疾病，近期接受过抗凝治疗的患者。另选择同期于我院体检的健康受检者30例为对照组，男21例，女9例；年龄18～65岁，平均（32.4±12.6）岁。2组年龄、性别等差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

观察组入院第1、2、3、5、7天分别采集静脉血2 mL，对照组体检时采集清晨空腹静脉血，枸橼酸钠抗凝，离心后收集血浆-80℃保存。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定血浆TF、TFPI-1水平，试剂盒来自美国BPB公司，严格按说明书操作。根据外伤后6月格拉斯哥预后评分（Glasgow outcome scale，GOS），将观察组分为预后良好亚组（GOS 4～5分）、预后不良亚组（GOS 2～3分）和死亡亚组（GOS 1分）。

1.3 统计学处理

应用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析，t检验、方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 伤后不同时间TF、TFPI-1的动态变化

观察组入院后第2天死亡5例，第3天死亡2例，第4天死亡3例。TF在受伤后第1～2天明显升高，至伤后第5天达到峰值，此后下降，伤后第1、2、3、5、7天与对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；TFPI-1在伤后第1天即开始降低，随时间延长进一步下降，至第7天又升高至接近正常，见表1。

表1 2组TF、TFPI-1水平比较（±s）

表1 2组TF、TFPI-1水平比较（±s）

注：与对照组比较，①P＜0.05；与第1天比较，②P＜0.05

组别 例数 时间TF/(ng/L)TFPI-1/(μg/L)对照组观察组30 53 48 46 43 43第1天第2天第3天第5天第7天89.40±31.67 264.20±67.81①347.52±98.25①②284.52±78.19①330.06±91.57①②219.51±54.28①80.80±20.24 73.32±19.84 68.71±19.46①②67.39±16.82①②53.46±14.73①②71.28±17.04

2.2 不同预后患者TF、TFPI-1水平比较

死亡亚组的TF水平高于预后不良亚组，预后不良亚组的TF水平高于预后良好亚组，组间差异均有统计学意义（P＜0.05）；死亡亚组的TFPI-1水平低于预后不良亚组，预后不良亚组的TFPI-1水平低于预后良好亚组，组间差异均有统计学意义（P＜0.05）；见表2。

表2 不同预后患者TF、TFPI-1水平比较（±s）

表2 不同预后患者TF、TFPI-1水平比较（±s）

组别预后良好亚组预后不良亚组死亡亚组F值P值例数27 16 10 TF/(ng/L) 188.31±50.47 286.04±87.23 473.62±115.26 14.063＜0.05 TFPI-1/(μg/L) 75.91±21.76 61.42±12.43 37.89±11.34 10.595＜0.05

3 讨论

TF是凝血过程的启动子。在组织损伤、血管受损等病理情况下，TF与血液中的凝血因子Ⅶ结合，形成FⅦa-TF活性复合物，激活FⅩ和FⅨ，从而启动外源性凝血途径。外源性凝血途径生成的少量凝血酶，激活FⅤ、FⅦ、FXI和血小板，以正反馈效应迅速启动凝血级联反应，通过内源性途径形成大量因子酶复合物，在局部迅速生成足量的凝血酶，使纤维蛋白原转变成纤维蛋白，实现血液凝固过程[4]。人体脑、肺、肾、胎盘等组织细胞都能表达TF。生理状态下，血液中的单核细胞和接触血浆的血管内皮细胞不表达TF，正常人血浆中TF水平非常低，而在创伤情况下，其活性可增加14倍[5]。

TFPI是体内调节凝血和抗凝血过程的最重要物质，也是体内抑制TF活性的唯一生理性物质。血浆中的TFPI主要来自血管内皮细胞。正常情况下，其在血浆中水平较为恒定。通常所说的TFPI指TFPI-1。凝血途径启动后，TFPI-1通过与FⅩa和FⅦa-TF复合物结合，负反馈性抑制外源性凝血途径，从而发挥抑制凝血的作用[6]。

本文结果显示，TF在重型颅脑外伤患者受伤后第1～2天明显升高，至伤后第5天达到峰值，此后下降，伤后第1、2、3、5、7天与对照组比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05），其原因可能在于重型颅脑外伤急性期1～2 d，在应激和炎症介质TNF和IL-1等因素刺激下，在机械性暴力作用下受损的血管内皮细胞、单核细胞大量表达TF。3～5 d时脑水肿高峰期，微血管血栓形成，导致TF再次升高。TF的水平变化可说明脑外伤后外源性凝血途径的激活程度及脑组织损伤的严重程度。而TFPI-1在伤后第1天即开始降低，随时间延长进一步下降，至第7天又升高至接近正常，这可能与TF持续大量表达，凝血功能亢进，TFPI-1被持续大量消耗有关。这与秦国强等[7]的报道一致。由此可见，重型颅脑外伤早期存在明显的凝血功能紊乱，凝血与纤溶系统均被激活。

颅脑外伤后TF升高可能有创伤后应激的保护作用，但过度强烈和长时间的血液高凝状态，可在血管内形成微血栓，导致脑组织缺血缺氧，引起继发性脑损伤，国外许多研究亦证实了这一点[8]。Stein等[9]研究发现，若颅脑外伤患者入院时凝血功能正常，仅有31%机会发生继发性脑损伤，如果入院时存在凝血功能异常，则发生继发性脑损伤的可能性升高至85%。也就是说，凝血功能异常程度对判断脑组织受损程度和评估预后具有重要价值。本文结果显示，死亡亚组的TF水平高于预后不良亚组，预后不良亚组的TF水平高于预后良好亚组；死亡亚组的TFPI-1水平低于预后不良亚组，预后不良亚组的TFPI-1水平低于预后良好亚组，差异均有统计学意义（P＜0.05），与此观点一致。

重型颅脑外伤的致死率和致残率都很高，往往需手术干预。而继发的凝血功能障碍是个矛盾又复杂的临床问题，其既是手术的相对禁忌证，又是进展性脑出血、再出血、继发脑梗死等继发脑损伤的重要影响因素。完善颅脑外伤患者凝血功能检查，有利于患者伤情及预后的评估，进一步采取合理、有效的干预措施。目前临床上常规将PT、APTT、血小板计数等作为患者术前常规检查项目，本文在此基础上早期动态检测重型颅脑外伤患者血浆中TF、TFPI-1水平，以评估其凝血功能。颅脑外伤早期积极控制出血，处理原发创伤，保证重要脏器血压灌注，维持机体水、电解质平衡等是临床上常规的治疗策略[10]。早期使用抗凝药似乎是合理的，但抗凝剂使用不当可增加颅内和全身出血的危险，因此，止血药的最适剂量和最佳时程值得临床关注。补充凝血因子治疗不失为一种较好的办法，但也存在时机及用法、用量方面的一些争议。

综上所述，重型颅脑外伤后早期动态检测血浆中TF、TFPI-1水平，可反映凝血功能的变化规律，但血浆中TF、TFPI-1的变化是否与外伤部位、类型等因素有关，有待进一步深入研究。寻求更全面、简便、快速、有效的检验参数，针对颅脑外伤后凝血和纤溶系统异常的具体治疗和预防措施也需进一步研究。

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[4]班玲,刘雅丽,杨超,等.组织因子及组织因子途径抑制物与产科凝血性疾病的关系[J].临床血液学杂志,2015,28:265-267.

[5]李晓兴,马建华,季海明,等.颅脑外伤后血浆凝血及纤溶指标的变化及意义[J].广东医学,2011,32:3251-3253.

[6]宁亚,李文.组织因子途径抑制物-1与深静脉血栓形成的研究进展[J].中国老年学杂志,2010,30:1611-1613.

[7]秦国强,漆松涛,黄卫民,等.组织因子及组织因子途径抑制物-1在重型颅脑外伤早期的变化及意义[J].广东医学,2015,36:2076-2078.

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（本文编辑：王晶）

Early Changes of Tissue Factor and Tissue Factor Pathway Inhibitor-1 in Patients with Severe Head Injury

LIU Hao,WANG Jia.
Department of Neurosurgery,The first Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University,Xi’an 710061,China

Objective:To explore the early changes of tissue factor(TF)and tissue factor pathway inhibitor-1 (TFPI-1)in patients with severe head injury and its relationship with prognosis.Methods:Fifty-three patients with severe head injury were enrolled as observation group(according to Glasgow outcome scale scores on 60-day after the injury,the observation group was divided into subgroups of good prognosis,poor prognosis and death),and 30 cases of healthy volunteers during the same period were enrolled as control group.The TF and TFPI-1 levels in plasma were measured by ELISA.Results:The TF level of the observation group increased significantly 1～2 days after the injury,reached the peak on day 5 after the injury and then fell.Compared with the control group,the TF level of the observation group had significantly different on days 1、2、3、5 and 7 after injury (P＜0.05).The TFPI-1 level of the observation group began to decrease on day 1 after injury,which further decreased with time and then increased to normal level on day 7.The TF level in death subgroup was higher than the poor prognosis subgroup while the TF level in the poor prognosis subgroup was higher than that in the good prognosis subgroup(P＜0.05);TFPI-1 level in the death subgroup was lower than that in the poor prognosis subgroup and the TFPI-1 level in the poor prognosis subgroup was lower than that in the good prognosis subgroup (P＜0.05).Conclusion:The dysfunction of blood coagulation appears early after severe head injury.Dynamic detection of serum levels of TF and TFPI-1 is of important clinical value for early diagnosis,treatment and evaluation of disease and prognosis.

severe head injury;tissue factor;tissue factor pathway inhibitor-1;prognosis

R741;R741.04

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.03.014

西安交通大学第一附属医院神经外科西安 710061

2015-09-23

刘昊

liuhaohaoh@163. com