阿托伐他汀强化调脂对缺血性脑卒中患者的影响

刘绪龙

·临床研究·

阿托伐他汀强化调脂对缺血性脑卒中患者的影响

刘绪龙

目的：探讨阿托伐他汀强化调节血脂对缺血性脑卒中患者血脂与炎性因子水平及颈动脉粥样硬化程度的影响。方法：缺血性脑卒中患者92例，随机分为强化组与常规组，各46例。在缺血性脑卒中常规治疗措施的基础上，常规组和强化组分别给予20 mg/d或40 mg/d阿托伐他汀钙治疗6个月。比较2组治疗前后的血脂水平，包含总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白A（ApoA）、载脂蛋白B（ApoB）以及脂蛋白A（LpA）；血清高敏C-反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）炎性因子水平；超声检测颈动脉管腔直径（CCAD）、斑块面积和颈动脉内膜中层厚度（CIMT）；随访1年观察脑血管事件，记录治疗及随访期间的不良反应。结果：治疗前，2组血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA、ApoB、LpA，hs-CRP、TNF-α、IL-6及CCAD、斑块面积、CIMT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组TC、TG、LDL-C、ApoB均降低（P＜0.05或P＜0.01），HDL-C、ApoA及LpA均增高（P＜0.05或P＜0.01），hs-CRP、TNF-α、IL-6均降低（P＜0.05或P＜0.01），CCAD均增大，斑块面积、CIMT均降低（P＜0.05或P＜0.01）；且强化组TC、TG、LDL-C、ApoB均低于常规组（P＜0.05），HDL-C、ApoA及LpA均高于常规组（P＜0.05），hs-CRP、TNF-α、IL-6均低于常规组（P＜0.05），CCAD大于常规组，斑块面积、CIMT均小于常规组（P＜0.05）。随访1年，强化组与常规组复发率为分别为5.13%、16.67%（P＜0.05）；不良反应发生率为9.30%、7.32%（P＞0.05）。结论：阿托伐他汀钙强化调脂对缺血性脑卒中患者具有更好的血脂调节效果，降低了炎性因子水平，稳定了或改善了颈动脉粥样硬化程度及斑块情况，且具有更低的近期复发率和较高的安全性，优于阿托伐他汀钙常规剂量的效果。

缺血性脑卒中；阿托伐他汀；强化治疗；血脂；炎性因子；动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是缺血性脑卒中发病的重要病理基础，而血脂异常特别是低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）的氧化应激反应在AS的发生进展中具有重要的作用[1]。研究表明[2]，炎性因子通过多种机制参与缺血性脑卒中的病情发展；颈动脉内膜中层厚度（carotid intima media thick，CIMT）是衡量AS严重程度的理想指标[3]。本研究以超敏C-反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF）-α、白细胞介素-6（interleukin，IL）-6等炎性因子及CIMT等为评价指标探讨阿托伐他汀钙片强化调脂治疗缺血性脑卒中的近期临床疗效与安全性，现报道如下。

1 资料方法

1.1 一般资料

选择2012年1月至2014年8月本院收治的缺血性脑卒中患者92例，男49例，女43例；年龄47～78岁。纳入标准：均符合2010年中华医学会神经病学分会关于缺血性脑卒中的诊断标准[4]，并经颅脑CT或MRI扫描确诊；患者存在血脂异常，颈部血管超声提示存在颈动脉粥样斑块，TOAST分型为大动脉粥样硬化性卒中（large-artery atherosclerosis，LAA）；患者伴有介入手术禁忌证或不需实施介入治疗，或患者要求保守治疗。排除标准：出血性脑卒中、易出血患者、大范围脑梗死及其他类型脑血管病；妊娠、哺乳期妇女；合并感染、肿瘤或免疫系统疾病，动脉炎及周围血管疾病，心、肝、肾功能衰竭等严重合并症；近期手术或创伤者或治疗前1周使用过调脂类和抗凝药物；对阿托伐他汀钙片过敏者或其他过敏体质者；合并有其他可能影响血脂及炎性因子水平判断的疾病等。脱落标准：中途退出研究或失去联系者；遵医性差或拒绝合作者。以投掷硬币法将患者分为常规组与强化组，各46例。常规组男24例，女22例；年龄50～78岁，平均（58.5±6.3）岁；病程4～25 d，平均（8.5±3.9）d；双侧、单侧颈动脉粥样斑块各23例。强化组男25例，女21例；年龄47～77岁，平均（57.8±5.7）岁；病程3～29 d，平均（8.7±4.3）d；双侧颈动脉粥样斑块21例，单侧颈动脉粥样斑块25例。本研究经医院伦理委员会审议同意，所有患者均自愿参加此项研究，并签署知情同意书。2组性别构成、年龄分布、病程、病变部位、病灶等基本情况差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者给予缺血性脑卒中的常规治疗方法，如改善脑循环供血、防止血小板聚集，保护脑组织与神经，健康指导、康复及对症治疗。常规组在常规治疗的基础上予以调脂治疗，给予阿托伐他汀钙片（商品名“立普妥”，由辉瑞制药有限公司生产）20 mg，1次/晚，连续治疗6月。强化组在常规治疗的基础上予以强化调脂治疗，给予阿托伐他汀钙片40 mg，1次/晚，连续治疗6月。

于治疗前及治疗6月后评价如下指标：①血脂：使用罗氏Cobas C501型全自动生化分析仪检测患者血脂水平，包括总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、载脂蛋白A（apolipoproteinA，ApoA）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，Apo B）以及脂蛋白A（lipoprotein A，LpA）；②炎性因子：采用放射免疫法测定hs-CRP，采用酶联免疫吸附法测定TNF-α、IL-6，所用试剂均购自北京北方生物技术研究所，严格按照仪器操作流程及试剂盒说明操作。③颈动脉超声检测：采用日立SSA-660A型彩色多普勒超声仪，探头频率为7.5～8.0 MHz。探测两侧颈总动脉、颈总动脉分叉和颈内外动脉，测定颈动脉管腔直径（carotid canal artery diameter，CCAD）、斑块面积和CIMT。取颈总动脉分叉处、分叉处往下2 cm处及远心端1 cm处3点，依次测定取其平均值，所有操作均由同一组超声科医生完成。将颈动脉内膜中层局部凸起、厚度增加、向管腔内膨出厚度≥1.1 mm界定为粥样硬化斑块形成。④近期复发率及不良反应：记录治疗及随访过程中出现的任何不良反应。随访≥12个月，随访患者脑血管事件有无复发，如有无短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）和脑梗死，以此计算近期复发率。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 血脂水平

强化组与常规组分别有3例、5例脱落。治疗前2组TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA、ApoB及LpA差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组TC、TG、LDL-C、ApoB均降低（P＜0.05或P＜0.01），HDL-C、ApoA及LpA均增高（P＜0.05或P＜0.01）；且强化组TC、TG、LDL-C、ApoB均低于常规组（P＜0.05），HDLC、ApoA及LpA均高于常规组（P＜0.05），见表1。

2.2 炎性因子

治疗前2组hs-CRP、TNF-α、IL-6差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2组hs-CRP、TNF-α、IL-6均降低（P＜0.05或P＜0.01），且强化组hs-CRP、TNF-α、IL-6均低于常规组（P＜0.05），见表2。

2.3 CCAD及斑块情况

治疗前2组CCAD、斑块面积及CIMT差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组CCAD均增大，斑块面积、CIMT均降低（P＜0.05或P＜0.01），且强化组CCAD大于常规组，斑块面积、CIMT小于常规组（P＜0.05），见表3。

2.4 不良反应及近期复发率

治疗过程中，强化组与常规组各1例患者出现肌痛症状，未予以特殊处理而症状自行缓解；另分别有3例及2例出现轻微胃肠道不适，未影响后续治疗。治疗及随访期间，每季度复查肝、肾功能，均未发现异常。强化组与常规组不良反应发生率分别为9.30%、7.32%，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2组治疗前后血脂水平比较（±s）

表1 2组治疗前后血脂水平比较（±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.05，②P＜0.01；与常规组比较，③P＜0.05

组别 例数TC/(mmol/L)TG/(mmol/L)ApoA/(g/L)ApoB/(g/L)LpA/(mg/dL)常规组41强化组43治疗前治疗后治疗前治疗后6.92±1.60 5.06±1.16①7.05±1.76 4.30±0.82②③2.00±0.80 1.65±0.56①1.95±0.78 1.49±0.50①③LDL-C/ (mmol/L) 4.80±1.21 3.56±1.05①4.85±1.32 2.67±0.83②③HDL-C/ (mmol/L) 1.17±0.31 1.28±0.20①1.20±0.29 1.46±0.30①③1.32±0.35 1.43±0.45①1.35±0.30 1.61±0.53①③0.97±0.21 0.83±0.19①0.95±0.25 0.72±0.22①③19.72±7.20 27.55±10.02①19.89±7.32 33.61±10.67②③

表2 2组治疗前后炎性因子比较（±s）

表2 2组治疗前后炎性因子比较（±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.05，②P＜0.01；与常规组比较，③P＜0.05

组别常规组例数41强化组43治疗前治疗后治疗前治疗后hs-CRP/(mg/L) 6.40±2.30 3.80±1.59①6.38±2.19 2.76±1.17②③TNF-α/(μg/L) 171.92±20.42 102.54±12.70①165.56±19.67 59.05±9.82②③IL-6/(ng/L) 6.92±1.60 5.06±1.16①7.05±1.76 4.30±0.82②③

表3 2组治疗前后CCAD水平及斑块情况比较（±s）

表3 2组治疗前后CCAD水平及斑块情况比较（±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.05，②P＜0.01；与常规组比较，③P＜0.05

组别常规组例数41强化组43治疗前治疗后治疗前治疗后斑块面积/mm227.96±8.95 19.23±7.31①27.35±9.17 13.56±6.06②③CIMT/mm 1.77±0.70 1.45±0.33①1.71±0.65 1.12±0.23②③CCAD/mm 5.86±0.52 6.21±0.60①6.02±0.46 6.77±0.58①③

随访1年，强化组随访39例，再发脑梗死及TIA各1例，复发率5.13%；常规组追踪随访36例，其中再发脑梗死及TIA各3例，复发率16.67%；强化组1年内复发率低于常规组水平（P＜0.05）。

3 讨论

AS是缺血性脑卒中发生的基础。血脂紊乱是引起颈动脉斑块甚至斑块破裂的重要因素；在脑卒中恢复期，若血脂紊乱未予纠正，则颈动脉斑块会继续增大甚至破裂，导致再次发生脑血管事件。血脂紊乱多表现为TC、TG与LDL-C等脂质水平的增高，而HDL-C水平降低。

血管内皮功能障碍和CIMT增厚被认为是反映全身血管动脉粥样硬化的早期指标[6]，发生于斑块形成之前，且颈动脉位置表浅，因此本研究通过超声检测斑块面积、CIMT等指标评价调脂治疗的效果。研究表明，炎性因子参与了AS及缺血性脑卒中的发生发展过程，且在缺血性脑卒中的急性期具有双相调节效应，不仅可产生神经损伤、神经毒性作用，还具备某些神经保护作用[7,8]。因为炎性反应是缺血性脑损伤过程中持续时间较长的病理变化，因此过度的炎性反应持续时间和程度则对机体产生损伤作用，这些灵敏的炎性因子包括白细胞介素家族（IL-1、IL-6、IL-18等）、TNF-α、γ-干扰素、趋化因子以及黏附分子等。hs-CRP是由肝细胞合成的一种非特异性炎症反应主要的、敏感的标志物，能早期监测反映病变的进展。IL-6是一种多效性的前炎症因子，诱导免疫细胞产生炎性因子，在炎症级联反应中起关键作用。TNF-α是人体内最重要的具有多种生物学活性的细胞因子，在AS和缺血性脑卒中中具有介导炎症反应和免疫调节反应，诱导多种炎症因子产生，诱发机体凝血机制等作用。研究结果显示[9]，在调整其它因素后，hs-CRP、TNF-α、IL-6等炎性因子仍为缺血性脑卒中的危险因素。

阿托伐他汀钙片是一种甲基羟戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶选择性抑制剂，其水解产物可有效抑制肝脏HMG-COA还原酶，减少胆固醇的生物合成，增加LDL受体的合成并强化LDL摄取和代谢，降低血清脂蛋白浓度和血浆中胆固醇浓度，从而达到降低血TC、TG、LDL-C，增高HDL-C的治疗目的。现代药效学研究表明，阿托伐他汀具有独立于调脂作用之外的其他效应，如稳定甚至逆转斑块、降低炎症反应、抗氧化、预防血栓形成、影响内皮细胞功能、引发血管新生、抑制心肌肥厚及一定的神经保护作用[10]。本研究结果提示，阿托伐他汀钙片常规剂量降低了血中TC、TG、LDL-C、apoB的水平，提高了HDL-C、apoA及LpA的水平，降低了hs-CRP、TNF-α、IL-6炎性因子水平，降低了斑块面积、CIMT，增大了CCAD；强化调脂治疗在上述指标的改善方面具有更佳的效果，且具有更低的1年内复发率，未见严重的不良反应，具有较高的安全性。这与类似文献[11,12]研究结果一致。本研究随访时间较短，文中复发率结果仅为近期随访结果，而延长随访时间对远期效果和复发率的评价则更有临床指导意义。这些都是本研究的不足和后续深入研究的改进之处。

综上所述，阿托伐他汀钙强化调脂对缺血性脑卒中患者具有更好的血脂调节效果，降低了炎性因子水平，稳定或改善了颈动脉粥样硬化程度及斑块情况，且具有更低的近期复发率和较高的安全性，优于阿托伐他汀钙常规剂量的效果，对预防缺血性脑卒中的发生或恢复期治疗具有一定的指导和借鉴意义。

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（本文编辑：唐颖馨）

R741;R741.05

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.03.021

汶上县第一人民医院神经内科

山东 汶上 272500

2015-08-06

刘绪龙

caobenn@163.com