帕利哌酮治疗首发精神分裂症患者的疗效研究

王颢，刘胜武

帕利哌酮治疗首发精神分裂症患者的疗效研究

王颢1,2，刘胜武1

目的：观察帕利哌酮治疗首发精神分裂症患者的疗效及对血清白介素-1β（IL-1β）、IL-2、IL-6和脑源性神经营养因子（BDNF）的水平的影响。方法：选择首发精神分裂症患者80例为精神分裂症组，采用帕利哌酮治疗8周，治疗前后采用酶联免疫吸附法检测血清IL-1β、IL-2、IL-6和BDNF水平。同期检测60名健康志愿者（正常对照组）上述指标。采用阳性与阴性症状量表（PANSS）评估精神症状，采用个人和社会功能量表（PSP）评估社会功能。结果：精神分裂症组治疗前的PANSS总分为（94.17±16.34）分，治疗第8周末为（46.09±12.52）分，痊愈68例，显著进步10例，好转2例；治疗前PSP评分为（47.94±10.88）分，治疗8周末PSP评分为（68.23±17.65）分，与治疗前比较，社会中有益的活动及扰乱及攻击行为评分有显著性差异（＜0.01）。治疗前精神分裂症组血清中IL-1β、IL-2、IL-6水平均显著高于正常对照组（＜0.01），血清BDNF水平低于正常对照组（＜0.05）；治疗后血清IL-1β、IL-2水平与治疗前相比明显下降，有显著性差异（＜0.01）；BDNF水平较治疗前有明显升高，差异有统计学意义（＜0.05）。治疗前IL-2水平与PANSS阳性症状评分呈正相关（=0.551，＜0.05）；治疗后BDNF水平与PSP评分呈正相关（=0.692，＜0.05）结论：精神分裂症患者存在免疫紊乱，处于免疫激活状态。

精神分裂症；白介素-1β；白介素-2；白介素-6；脑源性神经营养因子

细胞因子作为神经系统、内分泌系统和免疫系统三大系统之间信息交流的重要物质[1]，影响神经递质和神经肽之间的平衡，并对神经递质，尤其是儿茶酚胺能系统等有调节作用，参与神经系统疾患的病理生理过程[2]。精神分裂症是一类原因未明的异源性疾病，许多研究发现精神分裂症患者存在免疫功能的异常和细胞因子介导的免疫障碍[3,4]，提示细胞因子在精神分裂症的发病过程中起重要作用[5]。本研究通过观察首发精神分裂症患者在帕利哌酮治疗后白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白介素-2（IL-2）、白介素-6（IL-6）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平的变化，探讨细胞因子与精神分裂症症状及治疗后社会功能之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年9月至2014年3月在武汉市优抚医院住院的精神分裂症患者80例为精神分裂症组，男43例，女37例；年龄（26.8±6.3）岁。入选标准：①符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版》（CCMD-Ⅲ）精神分裂症的诊断标准[6]，阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PNASS） 评 分 70～120分[7]；②首次发病，未用过任何抗精神病药物；③年龄18～40岁；④患者家属知情同意；⑤血液分析（五分类）、肝肾功能、空腹血糖、血脂、甲状腺功能、心电图、胸片均正常。排除标准：患有心胆肝肾等躯体疾病、内分泌及免疫系统疾病、营养不良及其它精神疾患；有过敏及激素治疗史，接受过免疫制剂治疗；近期内进行预防接种；怀孕或哺乳期妇女；已存在粒细胞减少症或在以往治疗过程中出现粒细胞减少者。另选取同期在本院体检中心体检的健康志愿者60例为正常对照组，男38例，女22例；年龄（27.4±6.7）岁；均为汉族。排除标准同精神分裂症组。2组一般资料差异无统计学意义。脱落病例：疗效不满意（治疗超过2周纳入疗效统计）或不良反应不能耐受（纳入不良反应统计）而退出实验者。剔除病例：未遵从实验方案，未连续服药（间断≥3 d），自动退出实验等。

1.2 方法

1.2.1 样本收集 入组患者于治疗前进行第1次采集血样，然后统一选用帕利哌酮缓释片（商品名芮达，购于西安杨森公司）治疗，起始剂量为3 mg/d，一周后加量至6 mg/d；于治疗第8周末第2次采集血样。正常者仅采血1次。患者与正常受试者均在早晨8～10时采集空腹肘静脉血5 mL，置于未加抗凝剂的洁净玻璃管内，在37℃水浴箱中水浴20～30 min，静置后以4 000 r/min离心10 min，分离血清，放在－80℃冰箱中保存，均采用酶联免疫吸附法 （enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）统一检测。ELISA试剂盒均购自武汉伊莱瑞特生物科技有限公司，板内、板间变异系数均＜10%，IL-1β、IL-2、IL-6、BDNF的ELISA试剂盒特异性范围分别为 3.9～250 pg/mL、7.8～500 pg/mL、7.8～500 pg/mL、7.5～240 ng/mL。每个患者的血清样本重复3次，取平均值计入样本数据[8]。

1.2.2 临床量表评定 采用PANSS评定精神症状，个人和社会功能量表（personal and social performance，PSP）评定社会功能[9,10]。由2名经培训班培训的主治医师（=0.92）分别于治疗前及治疗第8周末进行评定。

1.2.3 评定方法 由两位主治医师负责各项指标评分（实验前期进行各量表统一培训，一致性达标后正式评分）。入组病例在入组和出组前均检查血液分析（五分类）、肝肾功能、空腹血糖、血脂、甲状腺功能、心电图。临床疗效判断：根据PANSS总分减分率=（治疗前-治疗后）/治疗前× 100%，痊愈为减分率≥75%；显效为减分率≥50%；有效为减分率≥25%；无效为减分率<25%[11]。在入组时和8周末测量4种细胞因子的水平，并评价治疗前后细胞因子浓度水平与精神症状及社会功能的相关性分析。

1.3 统计学处理

采用SPSS 17.0软件进行数据统计分析，计量资料以（±s）表示，检验及相关分析，<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 精神分裂症组疗效评估

精神分裂症组治疗前的PANSS总分为（94.17±16.34）分，治疗第8周末为（46.09±12.52）分。治疗第8周末，80例患者中，痊愈68例，显著进步10例，好转2例。

2.2 精神分裂症组社会功能评估

精神分裂症组治疗前PSP量表评分为（47.94±10.88）分，其中社会中有益的活动为（4.13±0.61）分，自我照料为（2.63± 1.26）分，个人关系和社会关系为（3.66± 1.35）分，扰乱及攻击行为为（2.59±1.42）分；治疗8周末PSP量表评分为（68.23± 17.65）分，其中社会中有益的活动为（2.58±0.44）分，自我照料为（2.33±1.12）分，个人关系和社会关系为（3.15±1.64）分，扰乱及攻击行为为（1.79±0.64）分，与治疗前比较，社会中有益的活动及扰乱及攻击行为评分有显著性差异（＜0.01）。这表明精神分裂症患者在发病时社会认知和社会功能已受到不同程度的损害，治疗后社会功能均不同程度恢复，其中以社会中有益的活动及扰乱及攻击行为出现显著进步。

2.3 精神分裂症组治疗前后与正常对照组4种细胞因子水平比较

治疗前精神分裂症组血清中IL-1β、IL-2、IL-6水平均显著高于正常对照组（＜0.01），血清BDNF水平低于正常对照组（＜0.05）。治疗后血清IL-1β、IL-2水平与治疗前相比明显下降，有显著性差异（＝7.213，＜0.01；＝11.483，＜0.01）；IL-6水平较治疗前下降，但差异无统计学意义（＝0.801，＞0.05）；BDNF水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义（＝4.651，＜0.05），见表1。

表1 精神分裂症组治疗前后与正常对照组4种细胞因子水平比较（±s）

表1 精神分裂症组治疗前后与正常对照组4种细胞因子水平比较（±s）

注：与正常对照组比较，①＜0.05，②＜0.01；与治疗前比较，③＜0.05，④＜0.01

组别 例数 IL-1β（pg/mL） IL-2（pg/mL） IL-6（pg/mL） BDNF（ng/mL）正常对照组 60 16.38±5.25 5.77±1.08 17.45±1.45 24.67±5.57精神分裂症组 80治疗前 27.18±6.45② 13.62±5.19② 22.35±4.85② 19.54±6.38①治疗后 20.63±5.81④ 7.16±4.18④ 21.00±3.35 22.28±5.84③

2.4 精神分裂症组治疗前后细胞因子浓度水平与精神症状及社会功能的相关性分析

表2 精神分裂症组治疗前后细胞因子浓度水平与精神症状及社会功能的相关性分析

3 讨论

IL-1主要由单核巨噬细胞产生。IL-1包括由两种不同基因编码产生的多肽分子，分别为IL-1α、IL-1β。IL-1是急性期免疫反应的主要调节因子，这些调节作用大多数由IL-1β直接产生。脑内存在IL-1β及其受体，海马神经元上存在IL-1β的位点，提示它对神经元和心理过程均有作用[12]。有研究表明被升高的IL-1β激活的胶质细胞可释放IL-2，增加海马多巴胺能的活性，参与精神障碍的发生[13]。

IL-2主要由被抗原或丝裂原激活的CD4+T细胞产生，它是促使T细胞从G1期转至S期的关键性因子。IL-2在免疫激活的时候增高，在中枢神经系统中由活化的星形胶质细胞和小胶质细胞分泌，它能提高儿茶酚胺能神经递质的功能[14]。一般认为精神分裂症可能由中枢神经系统IL-2/IL-2受体水平异常改变介导[15]。

IL-6是由巨噬细胞、Th2淋巴细胞和神经胶质细胞等多种细胞所分泌的白介素，它在B细胞及T细胞的生长和增殖、免疫球蛋白的分泌、血细胞的生长、感染及急性期反应中起着显著的作用[16]。在中枢神经系统中，IL-6作为一种神经营养因子而诱导神经元的分化[17]。IL-6在免疫激活时水平升高，因此它同其它白介素一起作为精神分裂症免疫学改变的重要因子被检测和研究。很多文献都报道精神分裂症患者外周血和脑脊液中的IL-6或SIL-6R升高[18-20]。IL-6在疾病的急性恶化期比疾病缓解期水平高[21]，提示它可能与疾病的发病过程有关[22]。IL-6由于能激活下丘脑-垂体-肾上腺轴而在疾病的紧张性反应中起重要作用。它可以提高额叶前部皮质多巴胺（dopamine，DA）的利用，诱导5-HT的分泌以及海马区DA的活性。另外，IL-6还能影响中脑边缘系统及中纹状体神经元的发展和活性。边缘系统与情绪，动机，记忆，条件反射等有关。因此，它与注意缺失、焦虑、动机障碍、精神病样行为有关[23]。总之，IL-6活性的升高，可能是通过内源性失调，或通过抗原性刺激作用于中脑边缘DA系统，从而提高对周围刺激的敏感性导致精神障碍[24]。

BDNF及其受体在神经系统广泛表达，但主要是在中枢神经系统内表达，其中海马和皮质的含量最高。是体内含量最多的神经营养因子，它通过与TrkB的结合而发挥作用。TrkB的细胞内区域具有内在的酪氨酸激酶活性，BDNF与TrkB结合后激活细胞内区域，引起TrkB自身磷酸化作用增强，进而激活Ras-MAPK通路，最后在CAMP反应元件结合蛋白（cAMP responsive element binding protein，CREB）的丝氨酸位点激活CREB。CREB通过增加BDNF基因及抗凋亡蛋白基因BCL-2的表达，来促进神经细胞生存，增加突触可塑性及神经发生。尤其是对5-HT和DA能神经元的发育分化与生长再生具有维持和促进作用。相关研究也表明精神分裂症患者BDNF水平远低于正常人[25]。已有资料表明，医学影像学的结果显示，精神分裂症患者多数会表现为脑室扩大，颞叶、额叶脑沟变宽，皮质萎缩和海马体积缩小等多种特征，这对于精神分裂症患者的神经发育情况给出了有力的证明[26]。

帕利哌酮是非典型抗精神病药利培酮的活性代谢产物9-羟利培酮，为苯并异噁唑的衍生物，主要通过阻断5-HT2A受体和DA D2受体发挥抗精神病的作用，可有效控制精神分裂症阳性症状。改善阴性症状和认知损害。帕利哌酮在精神分裂症急性期治疗中可显著控制症状和改善患者的社会功能[27]。帕利哌酮作为一种非典型抗精神病药，其作用机制与利培酮等其他第二代抗精神病药类似。Wei等[28]报道奥氮平等能保护PC12细胞免于过氧化氢等引起的细胞死亡，非典型抗精神病药早期和维持干预能提高精神分裂症患者的远期疗效的部分机制，初步解释了非典型抗精神病药在临床治疗中对神经细胞有保护作用。

本研究表明，首发精神分裂症患者在治疗前血清IL-1β、IL-2、IL-6水平与正常对照组相比明显增高，提示精神分裂症患者的免疫功能处于亢进状态，与某些自身免疫性疾病的改变类似，可能系自身免疫疾患或至少存在免疫失调。血清BDNF水平均显著低于正常对照组，提示精神分裂症患者的神经功能处于活性降低状态。治疗后BDNF与PSP量表评分呈正相关，也支持非典型抗精神病药物的神经营养作用。IL-1β、IL-2水平的降低和BDNF水平的升高也许可以作为抗精神病药物疗效的一个参考指标。

综上所述，本研究通过对首发精神分裂症患者的多个免疫指标的观察，加深了对神经-内分泌-免疫网络调节系统的认识，精神因素和心理因素对免疫系统有较大的影响，免疫因子的变化可能与精神疾病的发生有关。由于精神分裂症是包括多种症状和功能障碍的一大类疾病，具有明显的异质性，对于免疫学研究带来了较大的困难，需要从精神分裂症这一高度异质性的疾病中，筛选出具有或不具有某种特征的群体，从而提高研究样本的同质性，对精神分裂症的不同分型、不同症状等进行分析，找出细胞因子的变化规律，在今后的工作中，还需进一步扩大样本量，以探讨细胞因子在精神分裂症的发病机理中的确切作用。

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（本文编辑：王晶）

Effect of Paliperidone on Patients with First-episode Schizophrenia

Objective:To investigate the effects of Paliperidone on patients with first-episode schizophrenia,and to examine the effects in levels of serum interleukin-1β (IL-1β),IL-2,IL-6 and brain-derived neurotrophic factor (BDNF).Methods:Eighty patients with first-episode schizophrenia were enrolled in the schizophrenic group,and were treated with Paliperidone for eight weeks.The levels of Serum IL-1β,IL-2,IL-6 and BDNF were measured with enzyme linked immunosorbent assay (ELISA)in 60 healthy volunteers (normal control group)and the schizophrenic group.The symptoms of patients were measured with positive and negative syndrome scale (PANSS),and the PSP scale was used to assess their social function.Results:The PANSS score of schizophrenic group was(94.17±16.34)before the treatment,and was(46.09±12.52)at the 8th week of the treatment.Sixty-eight cases were cured,10 cases were significantly improved,and 2 cases were improved.Similarly,the PSP score of schizophrenic group was (47.94±10.88)before the treatment,and was (68.23±17.65)at the 8th week of the treatment.The scores of social beneficial activities and disrupt and aggression were significantly different after therapy(＜0.01).Before the treatment,the serum levels of IL-1β、IL-2 and IL-6 in the schizophrenic group were significantly higher than those in the normal control group(<0.01),and the serum levels of BDNF in the schizophrenic group was lower than that in the normal control group(<0.05).The serum levels of IL-1β and IL-2 in the schizophrenic group were significantly decreased after the treatment(＜0.01),and the serum level of BDNF in the schizophrenic group was significantly increased after the treatment(＜0.05).There was a positive correlation between the IL-2 level and the PANSS positive symptom scores before the treatment(=0.551，＜0.05),and a positive correlation between the BDNF level of and the PSP scores after the treatment(=0.692，＜0.05). Conclusion:Schizophrenic patients present a state of immune activation.

schizophrenia;interleukin-1β;interleukin-2;interleukin-6;brain-derived neurotrophic factor

R741;R749.3;R749.053

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.04.015

1.武汉大学医学院基础医学院武汉430071 2.武汉市优抚医院精神科三病区武汉430023

2014-06-08

王颢huangheao918@ sina.com