儿童MOG抗体阳性与AQP4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病的临床特征和预后比较

李志超，万 林，孙于林，王 静，石秀玉，周欢粉，徐全刚，魏世辉，杨 光解放军医学院，北京 10085； 解放军总医院第一医学中心 儿科，北京 10085； 解放军总医院第一医学中心 眼科，北京 10085

儿童视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD) 是一种体液免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病谱，主要累及视神经和脊髓，病因主要与水通道蛋白4抗体 (aquaporin-4 immunoglobulin-G，AQP4-IgG)相关[1-4]。近年来抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体 (myelin oligodendrocyte glycoprotein immunoglobulin-G，MOG-IgG)被报道是部分AQP4-IgG阴性的NMOSD患者的致病抗体[5-6]。虽然NMOSD好发于成年人，但在儿童中也有一定的发病率[7]。当前关于儿童NMOSD的研究较少，且在儿童患者中MOG-IgG阳性的比例更高，不同抗体所导致的NMOSD临床表现及预后可能不同[8-10]。因此，本文总结AQP4-IgG和MOG-IgG阳性NMOSD儿童的不同临床特点、治疗反应和预后转归，为提高儿童NMOSD的诊治水平提供帮助。

资料与方法

1 资料 2008 年 1 月 - 2021 年 7 月于解放军总医院第一医学中心住院治疗的患儿临床资料。纳入标准：1)AQP4-IgG阳性或MOG-IgG阳性；2)起病年龄＜18岁；3)符合2015年国际视神经脊髓炎(NMO)诊断小组提出的NMOSD诊断标准；4)病程≥1年。排除标准：临床资料不全。

2 分析指标 1)起病年龄；2)临床表型：包括急性视神经炎、急性脊髓炎、极后区综合征、脑干综合征、间脑综合征、大脑综合征6项NMOSD核心临床特征，统计每次发作时的临床表型；3)扩 展 残 疾 状 态 量 表 (expanded disability status scale，EDSS)：以EDSS评分评价患儿的预后，收集患儿急性期发作最严重时EDSS评分和末次随访时(至少在急性期治疗1个月后)的EDSS评分。EDSS评分范围0 ~ 10，分值越高表示残疾越严重。EDSS评分由固定的两名经验丰富的儿科医师分别进行，当对同一个患儿的评分不同时由一名高年资医师进行评分；4)影像学表现：统计每次急性期时新旧病灶的累及部位及变化。病灶部位分为大脑、脑干、小脑、脊髓以及视神经；5)年复发率 (annualized relapse rate，ARR)：采用ARR评价缓解期药物治疗效果，复发定义为急性发作缓解至少1个月后出现持续24 h以上的神经系统功能障碍。ARR=复发次数/患病时间；6)急性期、缓解期治疗方案和预后等。

3 统计学分析 使用 SPSS26.0 进行统计分析。计量资料以Md(range)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 纳入患儿基本信息 共纳入 35 例 NMOSD 患儿，其中APQ4-IgG阳性18例(男性患儿4例，女性患儿14例)，MOG-IgG阳性17例(男性患儿9例，女性患儿8例)，无双抗体阳性患儿。两组均有8例患儿首次起病即可确诊为NMOSD。至末次随访(2021年8月)，AQP4-IgG组中位随访时间为 4(2.59 ~ 5.81)年，MOG-IgG 组中位随访时间为 3.25(2.42 ~ 3.69)年。MOG-IgG 组与 AQP4-IgG组起病年龄 [10.42(7.65 ~ 12.17)岁vs7.00(5.75 ~7.00)岁]差异无统计学意义(P＞0.05)。MOG-IgG组女性占比(8/17)较AQP4-IgG组(14/18)少，但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2 临床表型 从首次起病至末次随访，AQP4-IgG组6例(6/18)表现为单向病程；MOG-IgG组8例(8/17)表现为单向病程。AQP4-IgG组患儿首次发作临床表型：急性视神经炎12例(12/18)，急性脊髓炎4例(4/18)，大脑综合征及急性视神经炎1例(1/18)，极后区综合征及大脑综合征1例(1/18)；MOG-IgG组首次发作临床表型：急性视神经炎8例(8/17)，大脑综合征3例(3/17)，急性脊髓炎及大脑综合征3例(3/17)，大脑综合征及急性视神经炎3例(3/17)。病程中AQP4-IgG组临床表型：急性视神经炎16例，急性脊髓炎8例，大脑综合征2例，极后区综合征1例，有9例患儿出现上述两种或两种以上中枢神经系统综合征；病程中MOG-IgG组临床表型：急性视神经炎16例，大脑综合征17例，急性脊髓炎4例，脑干综合征1例，17例患儿均出现上述两种或两种以上中枢神经系统综合征。AQP4-IgG组中有1例出现癫痫发作，MOG-IgG组有4例出现癫痫发作，两组间差异无统计学意义(P＞0.05)。在病程中AQP4-IgG组有9例(9/18)出现了单眼或双眼无光感的症状，而MOG-IgG组均未出现无光感的症状(P＜0.05)。MOG-IgG组双眼视力下降患儿的比例较 AQP4-IgG 组更高 (14/17vs7/18，P＜0.05)。AQP4- IgG组有5例合并抗核抗体阳性，而MOGIgG组均未合并抗核抗体阳性(P＜0.05)。见表1。

表1 两组NMOSD患儿的临床特点(n/N)Tab.1 Clinical characteristics of the two groups with NMOSD (n/N)

3 影像学特点 MOG-IgG 组 15 例、AQP4-IgG组14例视神经受累，其中MOG-IgG组11例(11/15)双侧视神经受累，AQP4-IgG组6例(6/14)双侧视神经受累(P＞0.05)。MOG-IgG组17例均有颅内病灶，而AQP4-IgG组仅8例(8/18)有颅内病灶(P＜0.05)。行脊柱磁共振检查的患儿中，AQP4-IgG 组有6例(6/7)发生脊髓损害，MOG-IgG组4例(4/7)有脊髓损害。脊髓受累的患儿中AQP4-IgG组6例(6/6)全部受累3个节段以上，MOGIgG组2例(2/4)受累超过3个节段。见图1，表2。

表2 两组患儿的MRI特点(n/N)Tab.2 MRI of the two groups with NMOSD (n/N)

图1 MOG-IgG阳性与AQP4-IgG阳性NMOSD患儿影像学表现比较A：双侧视神经异常信号；B：颅脑多发异常信号；C：胸9以上水平脊髓内可见条形长T2信号；D：双侧视神经强化；E：颅脑多发异常信号；F：胸2水平异常信号Fig.1 Imaging results of children with MOG-IgG-positive or AQP4-IgG-positive NMOSDA: bilateral abnormal optic nerve signals; B: multiple abnormal cranial signals; C: bar-shaped long T2 signal in the spinal cord above the level of T9; D: bilateral abnormal optic nerve signals; E: multiple abnormal cranial signals; F: high signal at T2 level

4 治疗反应和预后 所有 NMOSD 患儿在急性期均应用了大剂量糖皮质激素治疗，有5例AQP4-IgG阳性患儿和2例MOG-IgG阳性患儿在急性期同时使用了静滴免疫球蛋白治疗，15例(15/17)MOG-IgG患儿和8例(8/18)AQP4-IgG患儿在接受单纯糖皮质激素或联合静滴免疫球蛋白治疗后EDSS评分降低。两组EDSS评分降低的例数差异无统计学意义(P＞0.05)。AQP4-IgG组6例因治疗失败改用血浆置换治疗，MOG-IgG组无患儿接受血浆置换治疗。接受血浆置换治疗患儿有1例EDSS评分从4分降至3分，另5例血浆置换后EDSS评分无明显变化。在缓解期有7例MOGIgG组患儿和12例AQP4-IgG组患儿应用了免疫抑制剂预防复发。MOG-IgG有5例接受了霉酚酸酯、2例接受了利妥昔单抗治疗，AQP4-IgG组2例接受了霉酚酸酯、7例接受了利妥昔单抗、2例接受了环磷酰胺治疗。其中MOG-IgG组1例因治疗失败由霉酚酸酯改为环磷酰胺，AQP4-IgG组1例因治疗失败由利妥昔单抗改为霉酚酸酯，1例因未规律口服霉酚酸酯改为利妥昔单抗治疗，后因治疗失败再次改为霉酚酸酯治疗。至末次随访，AQP4-IgG组有12例(12/18)复发，共复发37次；MOG-IgG组有9例(9/17)复发，共复发 35 次，两组 ARR 中位数 [0.23(0 ~ 0.782 5)vs0(0 ~ 0.525)]差异无统计学意义 (P＞0.05)。在病程最严重时两组患儿 EDSS 中位数 [3.0(4.0 ~ 5.0)vs3.0(4.0 ~ 5.0)]差异无统计学意义 (P＞0.05)，但至末次随访，MOG-IgG组EDSS评分中位数明显低于 AQP4-IgG 组 [1.0(1.0 ~ 2.0)vs5.0(4.0 ~ 5.0)，P＜0.05]，见图2。合并癫痫的5例患儿经抗癫痫治疗后均控制良好。AQP4-IgG组1例缓解期接受利妥昔单抗治疗后继发了肺结核，经规范的抗结核治疗后好转；MOG-IgG组2例继发了严重的真菌性肺炎(1例患儿缓解期接受利妥昔单抗治疗后继发，另1例患儿缓解期使用霉酚酸酯后继发)，予抗真菌治疗后均好转。末次随访时1例AQP4-IgG阳性患儿死于多器官功能衰竭。见表3。

图2 两组患儿最严重时以及末次随访时EDSS评分Fig.2 EDSS at the most severe course of the disease and at the time of last follow-up

讨 论

2015 年国际视神经脊髓炎(NMO)诊断小组总结既往研究，提出了新的NMOSD诊断标准，主要根据AQP4-IgG的状态分为抗体阳性、抗体阴性或未知状态的NMOSD[4]。AQP4抗体阳性NMOSD诊断须具备6项核心临床特征之一：1)急性视神经炎；2)急性脊髓炎；3)极后区综合征，无其他原因能解释的发作性呃逆、恶心、呕吐；4)其他脑干综合征；5)症状性发作性睡病、间脑综合征，脑MRI有NMOSD特征性间脑病；6)大脑综合征伴NMOSD特征性大脑病变。而AQP4-IgG阴性或AQP4-IgG未知状态NMOSD诊断需符合在1次或多次临床发作中至少2项核心临床特征并满足下列全部条件：1)至少1项临床核心特征为急性视神经炎、急性长节段横贯性脊髓炎或延髓极后区综合征；2)空间多发(≥2个不同的临床核心特征)；3)满足MRI附加条件。

本研究回顾性比较了18例AQP4-IgG阳性患儿与17例MOG-IgG阳性NMOSD患儿临床特点、预后和影像学特点。从NMOSD诊断标准来看，AQP4-IgG阳性患儿相比MOG-IgG阳性患儿更容易确诊，但患儿首次就诊即可确诊为NMOSD的比例两组相近，考虑是因为AQP4-IgG和MOG-IgG检测不及时，许多患儿首次起病时并没有检测相关抗体。虽然AQP4-IgG组女性患儿比例高于MOG-IgG组，但两组差异无统计学意义，与既往研究结论类似[7-11]。考虑为入组患儿的数量较少导致。MOG-IgG组患儿与AQP4-IgG组患儿的起病年龄和复发型患儿的例数没有明显差异 (6/18vs8/17)，与 Cobo-Calvo 等[12]的研究结果一致。但既往包含成人与儿童的研究表明，MOGIgG阳性患儿更多表现为单向病程[8,10,13]。而Reindl和Waters[6]研究发现MOG-IgG阳性患者更容易复发。这些差异可能与随访时间的长短和入组患者数量有关。

既往研究表明NMOSD是视力下降的主要病因[14]。我们的研究发现，AQP4-IgG阳性患儿大多数表现为急性视神经炎，其次为急性脊髓炎；MOG-IgG阳性患儿更多表现为急性视神经炎，其次为大脑综合征，只有少数表现为急性脊髓炎，且较AQP4-IgG阳性组更容易出现癫痫。两组患儿的临床表现特点与影像学特点相吻合，大多数患儿都出现了视神经病灶，MOG-IgG组更容易出现双眼视神经受累，这与既往研究结果一致[8]。AQP4-IgG组患儿的脊髓更容易出现长节段受累，与CIron等[15]的研究结论一致。MOG-IgG阳性患儿相比AQP4-IgG阳性患儿更容易出现颅脑病灶，这一特点与既往成人的相关研究有所不同，可能是儿童未致密化的髓鞘对抗体的易感性更高所致[8]。目前关于MOG-IgG引起大脑综合征的机制尚不清楚。有研究认为MOG-IgG可能不是直接导致大脑综合征的抗体，而真正致病的是与MOGIgG共存的针对神经元的抗体[16-17]。MOG-IgG阳性的NMOSD患儿相比AQP4-IgG阳性患儿更容易表现为双眼视力下降 (14/17vs7/18，P＜0.05)，这一特点与既往对成人NMOSD的相关研究类似[8,14]。AQP4-IgG阳性患儿有8例(8/18)出现了单眼或双眼无光感的情况，而MOG-IgG组患儿均未出现无光感的情况，AQP4-IgG在对视力的损害程度上似乎重于MOG-IgG，这与成人的相关研究结果不同[8]。AQP4-IgG组有5例(5/18)合并抗核抗体阳性，而MOG-IgG组均未出现抗核抗体阳性，部分研究发现抗核抗体阳性与AQP4-IgG阳性以女性为主有关[8]。

当前NMOSD的一线治疗方案为静滴大剂量糖皮质激素，效果欠佳时可改用丙种球蛋白、激素 + 免疫抑制剂或血浆置换治疗。经急性期治疗后，MOG-IgG组15例(15/17)，AQP4-IgG组9例(9/18)EDSS评分有下降。NMOSD是一种慢性复发性疾病，急性期治疗后通常需要序贯免疫治疗预防复发。目前儿童NMOSD免疫治疗的一线药物有霉酚酸酯、利妥昔单抗，二线药物有环磷酰胺、米托蒽醌、氨甲蝶呤、他克莫司、环孢素等。本研究两组患儿ARR的中位数差异无统计学意义，与比利时的一项研究结果类似[9]。两组患儿起病时EDSS差异无统计学意义，而随访时两组患儿EDSS差异有统计学意义，MOG-IgG组明显低于AQP4-IgG组，说明MOG-IgG阳性患儿的预后明显好于AQP4-IgG阳性患儿，既往一项研究也表明大多数MOG-IgG阳性患儿预后较好[18]，这一特点与成人MOG-IgG阳性患者起病时病情轻且预后好略有不同[8,12]。

目前的研究表明儿童NMOSD的大多数临床、神经影像学和实验室特征与成人类似，但也存在一些差异。成人NMOSD的发病率远远高于儿童，女性比例更高，AQP4-IgG阳性占大多数；而儿童中MOG-IgG阳性NMOSD患者比例较成人高，大多数表现为大脑综合征，而成人更有可能表现为脊髓炎或其他疾病[7]。儿童MOG-IgG阳性NMOSD患者的相关研究较少，因此需要更多的新证据来探索MOG-IgG阳性患儿临床特点和预后等。

本研究的局限性：可能存在回顾性研究导致的偏倚；因儿童NMOSD发病率较低，入组的患儿数量较少，研究结果可能受一些混杂因素影响；单中心研究存在病例选择偏倚。因此未来我们仍需要进行大样本的前瞻性队列研究进一步明确MOG-IgG阳性患儿与APQ4-IgG阳性患儿之间的区别与联系。

综上所述，我们的研究证明儿童MOG-IgG阳性NMOSD与AQP4-IgG阳性NMOSD不仅病因不同，而且在临床、影像学特点和预后方面也有不同，两种抗体导致的NMOSD在病程最严重时的程度没有明显差异，MOG-IgG更容易出现双眼视力下降，更容易出现颅脑病灶，但MOG-IgG阳性患儿的预后相对较好。