放化疗联合PD-1单抗治疗局部进展期食管癌的临床观察

刘 璐，冯林春，刘 芳，刘彦立，曲宝林，巩汉顺，王金媛

解放军总医院第五医学中心 肿瘤医学部放射治疗科，北京 100853

食管癌是常见消化道恶性肿瘤之一，我国食管癌的发病数、死亡数约占全世界的50%，其中90%以上为鳞状细胞食管癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)[1-3]。食管癌发病较为隐蔽，大多数患者确诊时已发展至局部进展期或已经发生远处转移(T2-4/N + M0-1)，无法行根治性切除术，5 年总生存 (overall survival，OS)率仅 10%[4]。对于该部分患者可通过化疗、放疗、免疫、靶向在内的综合治疗模式改善生存，根治性放化疗是其首选治疗模式[5-6]。PD-1作为一种负性共刺激分子，可与程序性死亡受体配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)特异性结合，两者相互作用可抑制T淋巴细胞的增殖、迁移、分泌细胞毒性介质，从而使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。PD-1单抗可阻断两者的相互作用，提高T淋巴细胞的抗肿瘤活性，增强免疫应答从而减少肿瘤细胞的增殖和转移[7]。随着免疫检查点阻断治疗的进展，PD-1单抗在食管癌综合治疗中的作用愈发重要，但PD-1单药治疗疗效相对有限。近年来一些小样本研究表明放化疗联合PD-1治疗可提高疗效。本研究针对局部进展期食管癌，旨在观察放化疗联合PD-1单抗治疗模式的安全性和有效性，为患者的治疗提供新的参考。

资料与方法

1 资料 收集解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部放射治疗科2015年7月- 2021年4月接受放化疗联合或不联合PD-1单抗治疗的局部进展期食管癌患者。纳入标准：接受放化疗联合或不联合PD-1单抗治疗，临床分期为局部进展期(参照第8版AJCC分期)，经病理组织学证实为鳞癌，KPS评分≥70。排除标准：接受过食管癌手术治疗，颈段食管癌。

2 治疗方式 46 例均行放化疗治疗，放疗剂量为 50 ~ 63 Gy/25 ~ 30 次，1 次/d，5 d/周。运用容积旋转调强技术，采用RaPidArc设备，在锥形束CT图像引导下行图像引导放疗(image-guided radiation therapy，IGRT)。化疗方案多为铂类、氟尿嘧啶类、紫杉类药物联合使用，具体用药方案和时间视患者病理结果等自身情况经肿瘤内科会诊决定。其中行序贯放化疗30例，行同步放化疗16例。按是否接受PD-1单抗治疗分为两组：放化疗组22例，放化疗联合PD-1单抗组24例。PD-1单抗用药种类：帕博利珠单抗9例，纳武利尤单抗5例，特瑞普利单抗6例，信迪利单抗4例。

3 观察指标 1)近期疗效及治疗失败情况：两组近期疗效按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定 (stable disease，SD)、疾病进展 (progressive disease，PD)。客观缓解率 (objective response rate，ORR)=CR + PR，疾病控制率 (disease control rate，DCR)=CR + PR +SD。治疗失败情况包括肿瘤复发、远处转移和死亡。以上观察指标依据为CT、PET-CT、MRI、胃镜、消化道造影、病理学检查等。2)治疗相关不良反应：分级参照不良事件评价标准 4.0版。3)生存情况：两组OS、无进展生存(progression-free survival，PFS)均从放疗之日起开始计算，OS终止日期为死亡或末次随访日期，PFS终止日期为死亡、肿瘤复发、远处转移或末次随访日期。

4 统计学分析 采用 SPSS25.0 统计软件进行数据处理，计量资料以x¯ ±s表示，组间比较用t检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较用χ2检验；用Kaplan-Meier法描述分析两组OS和PFS，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组一般情况比较 共入组 46 例。放化疗联合PD-1单抗组(联合组)共24例，男性 23例，女性 1 例，年龄 47 ~ 77 岁，平均 (58.5±8.2)岁；临床分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期13例；肿瘤位置：上段9例，中段6例，下段9例；分化程度：低分化5例，中分化8例，高分化6例，中-低分化2例，中-高分化3例。放化疗组共22例，男性16例，女性6例，年龄 50 ~ 84岁，平均(63.4±9.2)岁；临床分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期10例；肿瘤位置：上段8例，中段10例，下段4例；分化程度：低分化4例，中分化9例，高分化5例，中-低分化2例，中-高分化2例。两组性别(χ2=3.128，P=0.077)、年龄 (t=-1.912，P=0.062)、临床分期 (χ2=0.348，P=0.555)、肿瘤位置 (χ2=2.956，P=0.228)、分化程度(χ2=1.528，P=0.822)的差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组食管癌临床资料比较(n, %)Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups (n, %)

2 近期疗效和不良反应 联合组 CR 2 例、PR 6例、SD 10例、PD 6例，放化疗组 CR 1例、PR 3例、SD 11例、PD 7例，差异无统计学意义(χ2=1.397，P=0.706)；联合组ORR为33.3%，DCR为75%，放化疗组ORR为18.2%，DCR为68.2%，两 组 ORR(χ2=0.694 ，P=0.405)、DCR(χ2=0.263，P=0.608)差异均无统计学意义。见表2。联合组24例患者中12例治疗失败，治疗失败时间为3 ~26个月，中位治疗失败时间为11.5个月。肿瘤复发9例，远处转移5例，其中单纯肺转移2例，单纯骨转移1例，多发转移2例。放化疗组22例患者中13例治疗失败，治疗失败时间为2 ~ 27个月，中位治疗失败时间为6个月。肿瘤复发10例，远处转移4例，其中单纯肺转移、单纯骨转移、单纯肝转移、多发转移各1例。两组急性不良反应多为1 ~ 2级，常见不良反应包括乏力、消化道反应(包括恶心、呕吐、食欲缺乏等)、骨髓抑制、放射性食管炎、放射性皮炎、放射性肺炎等。联合组出现免疫性肺炎、免疫性皮疹各1例，未出现严重的肝肾功能损害。上述不良反应经对症治疗后均较前缓解，无患者因不良反应中断治疗，患者耐受性、依从性较好。两组常见晚期不良反应为食管狭窄、食管气管瘘，联合组出现食管狭窄1例，食管气管瘘2例。放化疗组出现食管狭窄、食管气管瘘各2例。

表2 两组食管癌患者近期疗效比较(n, %)Tab.2 Comparison of short-term efficacy of esophageal cancer between the two groups (n, %)

3 随访和生存情况 末次随访时间为 2021 年10月31日，随访时间5 ~ 73个月，中位随访时间为16.5个月，随访率为100%。联合组24例中生存期满1年15例，满2年10例，满3年2例，中位生存期33个月，1年OS率为89.2%。死亡6例，其中4例死于复发，2例死于远处转移(1例死于单纯肺转移，1例死于多发转移)；放化疗组22例中生存期满1年12例，满2年5例，满3年3例，中位生存期20个月，1年OS率为62.9%。死亡13例，其中1例死于原发肿瘤进展，10例死于复发，2例死于远处转移(1例死于单纯肺转移，1例死于多发转移)。两组OS差异有统计学意义(χ2=4.126，P=0.042)，见图1。联合组及放化疗组中位无进展生存期分别为22个月、20个月，1年PFS分别为70%、53.7%，两组PFS差异无统计学意义(χ2=0.772，P=0.38)，见图2。

图1 放化疗联合PD-1单抗组与放化疗组总生存率曲线Fig.1 Overall survival curves for the chemoradiotherapy combined with PD-1 group and the chemoradiotherapy group

图2 放化疗联合PD-1单抗组与放化疗组无进展生存率曲线Fig.2 Progression-free survival curves for the chemoradiotherapy combined with PD-1 group and the chemoradiotherapy group

讨 论

近年研究表明免疫检查点阻断治疗主要通过靶向T细胞上的调节通路来提高抗肿瘤免疫反应，是一种有效的抗肿瘤治疗手段[8-9]。PD-1作为一种抑制性免疫检查点受体，可阻止免疫反应的过表达并维持自身抗原的免疫耐受性[10-11]。PD-1有两个配体，由于PD-L2在T细胞表面不表达且在多种肿瘤细胞和外周组织中表达量很低，因此PD-L1是PD-1的主要配体[12]。肿瘤细胞表达的PD-L1可与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD-1结合，抑制淋巴细胞的功能和细胞因子的释放，并诱导淋巴细胞凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸[13]。PD-1单抗可通过阻断两者的相互作用，提高T淋巴细胞的抗肿瘤活性，增强免疫应答，从而减少肿瘤细胞的增殖和转移。KEYNOTE181研究共入组 628例食管癌患者，按1∶1比例随机分配接受帕博利珠单抗或化疗，结果显示ESCC患者帕博利珠单抗组中位OS达8.2个月，较化疗组延长了1.1个月且任何级别不良反应发生率均相对较低[14]。ATTRACTION3研究共入组419例患者，按1∶1比例随机分配纳武利尤单抗或化疗，结果显示纳武利尤单抗组中位OS较化疗组延长了2.5个月且3 ~ 4级不良反应发生率相对较低[15]。Wang等[16]研究共纳入60例食管癌患者行特瑞普利单抗治疗，结果显示转移性ESCC中ORR可达18.6%，DCR可达47.5%。以上研究充分说明PD-1单抗在食管癌中的疗效，但PD-1单药治疗疗效相对有限，因此联合治疗是未来趋势。

目前局部进展期食管癌国内外推荐的化疗方案多为铂类联合氟尿嘧啶类或紫杉类药物，后两种药物联合免疫治疗均可增加PD-L1的表达[17-18]，既往同步放化疗的标准化疗方案为顺铂 + 氟尿嘧啶(PF)[19-20]，替吉奥作为新型氟尿嘧啶类药物可口服给药且能长时间维持较高的血药浓度，相比于5-FU，替吉奥的消化道和黏膜反应较轻，能减少部分消化道症状如恶心、腹泻等的发生，放疗同步替吉奥可在提高食管癌疗效的基础上未增加不良反应的发生。刘俊才等[21]的研究入组25例老年食管癌患者行同步放化疗，放疗剂量为54 Gy，同步口服替吉奥，结果显示ORR可达68%，不良反应发生率为16%。另外紫杉醇具有抗微血管生长的作用，与顺铂联合使用具有协同功效。RTOG0113研究化疗方案以紫杉醇 + 顺铂(TP)为主，同步放疗剂量均为50.4Gy/28次，以化疗方案不同分为TPF 诱导 + TF、TP 诱导 + TP 两组，两组 1 年OS率分别为75.7%、68.6%[22]。

放疗可上调肿瘤细胞表面PD-L1的表达且PD-L1的表达与放疗剂量呈正相关[23]。Sharabi等[24]研究显示在乳腺癌、黑色素瘤动物模型中，放疗与PD-1单抗结合可诱导抗原特异性的免疫反应，增强放疗的免疫刺激作用，并提高肿瘤的局部控制率。2019年ASCO报道了一项帕博利珠单抗联合同步放化疗的Ⅱ期临床研究[25]，该研究共入组28例食管患者，结果显示2年OS率为65.2%且联合治疗并未增加放化疗和免疫治疗相关的不良反应。目前对于局部进展期食管癌欧美国家多推荐同步放化疗时放疗剂量为 50 ~ 50.4 Gy，与欧美国家腺癌患者占比较高不同，我国ESCC患者占绝大多数且我国食管癌发病因素、生物学特性与欧美国家均存在显著差异，因此50 ~ 50.4 Gy放疗照射剂量对于我国ESCC患者可能不足，因此我国采用 60 ~ 70 Gy 放疗剂量也较为常见[26-27]。Chen等[26]将食管肿瘤和受累淋巴结局部推量至63 Gy同步多西他赛 + 卡培他滨或氟尿嘧啶进行化疗，结果显示可提高肿瘤的局部控制。近年来还有研究表明提高肿瘤放疗剂量可延长患者生存。林展等[27]共入组120例局部晚期食管癌，按放疗剂量不同随机分为50.4 Gy组、60 Gy组，结果显示 50.4 Gy组1年、3年、5年OS率分别为79.0%、27.7%、8.3%，60 Gy组1年、3年、5年OS率分别为71.7%、20.0%、6.7%(P＜0.05)，两组生存差异有统计学意义。本研究放疗剂量给予50 ~ 63 Gy/25 ~ 30 次，采用氟尿嘧啶类、铂类、紫杉类药物行序贯或同期化疗，联合组(n=24)、放化疗组(n=22)中位生存期分别为33个月、20个月，两组生存差异有统计学意义(χ2=4.126，P=0.042)，联合PD-1单抗治疗期间并未增加放化疗和免疫相关不良反应，患者耐受性较好。

本研究为回顾性研究，样本数量较少，可能存在一定的偏倚。但本研究数据基于真实世界，因此对局部进展期食管癌放化疗联合免疫治疗模式的可行性分析具有一定的参考价值。

综上所述，本研究初步结果表明放化疗联合PD-1单抗治疗局部进展期食管癌安全可行，不良反应可耐受，患者依从性高，近期疗效尚可，但长期生存是否获益值得进一步研究。