增强CT影像组学评分和临床指标列线图预测食管胃结合部腺癌患者脉管癌栓的价值

滕志鹏，王绪宁，韩雅琳，徐茂林，柯 木，徐红丽，宁伯彬，孟庆禹，黄 埔，邝衍绅，李 森，王文琛，李 鹏，刘洪一，贾宝庆 解放军医学院，北京 0085； 解放军总医院第一医学中心 普通外科医学部，北京 0085； 北部战区空军医院 普通外科，辽宁沈阳 0000； 解放军总医院医学创新研究部 医学大数据研究中心，北京 0085

食管胃结合部腺癌 (adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG)是位于食管和胃交界处的肿瘤，其位置特殊，生物学行为不完全等同于食管癌和胃癌，70% ~ 80%患者在最初诊断时已有区域淋巴结转移伴脉管癌栓[1-3]。多项研究表明，脉管癌栓是影响胃癌患者预后的重要因素[4-5]。因此，术前明确AEG患者的脉管癌栓状态对制定临床治疗决策和改善患者预后具有积极意义。现阶段，临床医生在术前主要依赖于胃镜的深挖取材评估脉管癌栓情况，但有时较难获得满意的取材。相较于传统影像学检查，影像组学能够通过高通量分析将肉眼观察不到的肿瘤内在遗传变异等微观信息进行量化，精准阐述肿瘤的生物学行为[6]。近几年，以增强CT为基础的影像组学在食管癌和胃癌领域的研究中显示出了良好的应用前景。Shen等[7]以CT为基础建立的列线图模型在术前预测淋巴结转移方面表现出较好的应用潜力。Wu等[8]开展的一项关于术前预测食管鳞癌淋巴结转移的多中心研究结果显示，基于CT的影像组学具有较好的鉴别能力。Jiang等[9]基于CT影像组学模型预测是否从化疗中获益，结果亦表现出较好的区分效能。本研究选取诊断明确并接受手术治疗的79例AEG患者为研究对象，探讨术前CT影像组学预测AEG脉管癌栓的价值。

资料与方法

1 一般资料 回顾性收集 2015 年 1 月- 2019 年7月于解放军总医院第一医学中心普外二科诊治的79例食管胃结合部肿瘤患者的临床资料。纳入标准：1)术前经胃镜和影像学技术诊断为胃食管结合部肿瘤；2)接受胃食管结合部肿瘤根治手术；3)术后病理证实为胃食管结合部腺癌。排除标准：1)其他类型的胃食管结合部肿瘤；2)无完整CT图像，或图像质量较差无法评估；3)临床病理信息不完整；4)术前接受放疗、化疗；5)对造影剂过敏。本研究通过解放军总医院医学伦理委员会审查批准(伦理审批号：伦审S2020-326-01)。患者和家属均签署知情同意书。

2 CT 检查 所有患者均采用相同扫描参数进行CT 检 查 (机器为 SOMATOM，Definition Edge)，管电压为120 kV，管电流为215 mA；切片厚度为5.0 mm； 重建厚度为1.5 mm。患者接受检查前禁食4 h，取仰卧位，使用碘海醇影剂以1.5～2.0 mmol/kg的剂量标准经动力注射器由肘前静脉注射，注射速度为3.0 mL/s。检查和图像处理完毕后，将电子版检查结果保存为DICOM格式。

3 勾画病灶 隐藏图像所对应患者的姓名和临床信息，并将DICOM格式的CT图像导入解放军总医院大数据中心的办公电脑。为保证数据的准确性，由两名临床工作5年以上的具有腹部CT诊断经验的主治医师共同应用3D Slicer(版本为4.10.2)软件选取肿瘤病灶最大范围的CT层面，沿肿瘤组织边缘对感兴趣区域 (region of interest，ROI)行手动勾画，勾画范围尽量覆盖到肿瘤所有区域。当两名医生的意见不一致时，由临床经验10年以上的副主任医师予以判断。手动勾画示意图见图1。

图1 食管胃结合部肿瘤感兴趣区域的勾画示意图 A：横断面； B：矢状面 ；C：冠状面Fig.1 Sketches of the region of interest in AEG A: Cross-sectional image; B: Image of sagittal plane; C: Image of coronal plane

4 提取影像组学特征 3D Slicer是用于医学图像信息学、图像处理和三维可视化的免费开源软件平台，具有强大的扩展功能[10]。PyRadiomics是一个开源的Python软件包，广泛应用于医学成像中提取影像组学特征，对图像中可能有的病变进行检测并定量描述[11]。应用3D Slicer中开源的PyRadiomics插件对已勾画的ROI所包含的影像组学特征进行提取，包括形状特征、小波特征、滤波特征、纹理特征(矩阵特征)、一阶统计特征，其中每一类又可以下分其他参数表征该影像资料。

5 筛选特征和构建预测模型 最小绝对收缩和选择算子 (least absolute shrinkage and selection operator，Lasso)回归可将变量系数进行压缩，防止过度拟合，解决严重共线性问题。将数据转换为矩阵形式，应用R包Glmnet对所提取的特征进行Lasso回归分析降维筛选。交叉验证可保证每个特征均作为训练集和验证集。在k折交叉验证的方法建模的过程中，k值为10时模型的工作效率、综合稳定性和泛化能力较好[12]。故本研究采用10折交差验证确定最佳系数，筛选特征变量，构建脉管癌栓预测模型，用ROC的最大AUC评价模型的预测效能。将患者的影像组学评分和年龄、性别等一般资料和临床资料构建列线图，并计算列线图的AUC、特异性和敏感度。

6 统计学处理 统计分析软件选用 R3.6.0 进行统计分析；计数资料以例数(百分比)表述，组间比较采用χ2检验。采用logistic回归构建列线图，ROC曲线下面积用于评价影像组学模型和列线图的预测效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 纳入患者一般资料 共纳入患者 79 例，其中男 性68 例 ， 女 性11 例 ， 年 龄 30 ~ 80(63.8±9.5)岁；无脉管癌栓组54例，有脉管癌栓组25例。两组患者的性别、年龄等一般资料以及Siewert分型、神经侵犯、肿瘤T分期、肿瘤N分期差异无统计学意义(P＞0.05)，脉管癌栓组的体质量指数超重率低于非脉管癌栓组(P＜0.05)，脉管癌栓组的淋巴结转移阳性率均高于非脉管癌栓组(P＜0.05)。见表1。

表1 脉管癌栓阳性组与阴性组的临床资料比较(n, %)Tab.1 Comparison of clinical data between the patients with or without tumor thrombus (n, %)

2 提取影像组学特征 通过 3D Slicer软件中的PyRadiomics插件对已勾画的ROI共提取873个特征，主要分为7类：14个矩阵形状属性(shape)，126 个灰度依赖矩阵 (gray level dependence matrix，GLDM)，216个灰度共现矩阵(gray-level co-occurrence matrix，GLCM)，162 个 一 阶 特征(firstorder)，144 灰 度 行 程 矩 阵 (gray-level runlength matrix， GLRLM)，144 个灰度区域大小矩阵 (gray-level size zone matrix，GLSZM)，45 个邻域 灰 度 差 矩 阵 (neighborhood gray-tone difference matrix，NGTDM)。每类特征的含义见表2。

表2 Pyradiomics插件所提取特征的分类和含义Tab.2 Classification and meaning of features extracted by the Pyradiomics plug-in

3 Lasso 回归筛选变量系数 为了增加模型的可信性，我们采用了10折交叉验证。通过Lasso回归中惩罚函数将873个特征进行变量筛选计算，根据自变量的相关系数进行筛选。系数为0表示此特征会引起多重共线性，均予以排除。最后得到7个系数不为0的特∑征用于构建预测模型。该模型的影像组学评分=nC×X+b，其中Cᵢ是特i=1征系数，Xᵢ是特征值，b是常数项，影像组学评分的截断值为0.258，每例患者的影像组学评分小于该截值则判断预测样本无脉管癌栓，大于等于该截值则判断预测样本有脉管癌栓。各特征的热图见图2，各特征对应系数和含义见表3。

表3 用于构建预测模型的7个影像组学特征的系数及其描述Tab.3 Coefficients and meanings of 7 radiomics features used to construct prediction model

图2 Lasso回归筛选出7个影像组学特征的热图Fig.2 Value of 7 features screened out by Lasso regression Group 0: without vascular tumor thrombus; Group 1: with vascular tumor thrombus

4 影像组学模型和列线图预测脉管癌栓的效能应用Lasso回归建立影像组学预测模型并进行预测效能的评价，影像组学模型的AUC为0.852(图3)，敏感度为0.880，特异性为0.849。再通过logistic回归，将年龄、性别(0代表男性、1代表女性)、体质量指数、肿瘤T分期和N分期、阳性淋巴结数量和影像组学评分作为构建列线图的参数，每个参数对应一个带有分值刻度的线段，各个线段分值相加为总分(图4)，总分标尺所对应的概率标尺值为患者的预测概率。总分越大，患有脉管癌栓的可能性越大。列线图的AUC为0.885(图3)，敏感度为0.880，特异性为0.892(表4)。

图4 预测脉管癌栓的列线图Fig.4 Nomogram for predicting vascular tumor thrombus

表4 影像组学模型和列线图预测脉管癌栓的效能Tab.4 Predictive performance of radiomics model and nomogram for tumor thrombus

图3 预测脉管癌栓的影像组学模型和列线图的ROC曲线Fig.3 ROC curves of radiomics model and nomogram for predicting vascular tumor thrombus

5 影像组学模型和列线图预测脉管癌栓的效能验证 随机抽取本研究样本中的2/3作为验证样本，对影像组学模型和列线图预测脉管癌栓的效能进行验证：以被抽取的脉管癌栓患者(15例)作为阳性样本，非脉管癌栓组患者(36例)作为阴性样本，再行ROC分析，并按实测样本计算敏感度和特异性(表5)。两指标的实际预测效能非常接近所建预测模型。

表5 影像组学模型和列线图对脉管癌栓的预测效能Tab.5 Value of radiomics model and nomogram in predicting tumor thrombus

讨 论

肿瘤的脉管癌栓与淋巴结转移、肿瘤浸润深度有较强的相关性[13]。淋巴结转移与否直接决定了外科手术方式[14]。而脉管癌栓与多种癌症的预后密切相关。崔伟豪等[15]对621例Ⅲ期胃癌患者进行研究，脉管癌栓阳性组的5年生存率低于阴性组。郭根军等[16]的一项对非小细胞肺癌的生存期研究中也得到了相似的结论，同时显示脉管癌栓是非小细胞肺癌患者预后的独立危险因素。因此，术前精准预测脉管癌栓对合理制定个体化治疗决策和改善患者预后有重要的临床意义。

脉管癌栓与肿瘤的异质性密切相关，异质性是影响肿瘤患者预后生存的决定因素[17-18]。对影像图像的纹理分析可以量化肉眼看不到的微观信息，以反映肿瘤的异质性和组织的微环境，科学判断肿瘤的进展演变并评估患者的预后[19-20]。常规传统影像学检查(CT、PET-CT、MRI)很难精细化反映病变组织的纹理特征，而且在术前探查AEG脉管癌栓的敏感度不高。

相比传统影像学检查将医学图像仅用于视觉解释的做法，影像组学是一门新兴的转化研究领域，它通过高通量提取现有影像图像中的特征，对隐含在影像资料背后的深层次信息进行挖掘并予以量化，并通过复杂的生物信息学工具进行分析，以开发可能提高诊断、预后评估效能的模型。自影像组学概念诞生以来，其在胃癌等恶性肿瘤领域关于脉管癌栓已开展了诸多研究。范晓东等[21]基于上腹部CT对160例胃癌脉管癌栓进行研究，列线图的显示结果与真实情况有较好的一致性。Ma等[22]基于术前CT对肝细胞癌的脉管癌栓预测进行研究，AUC为0.793，得出影像组学可在术前有效预测脉管癌栓的结论，并可作为制定个体化治疗的临床应用工具。但影像组学在AEG脉管癌栓方面的研究较少。

本研究基于增强CT的影像组学通过Lasso回归算法构建了一个预测AEG脉管癌栓的影像组学模型，同时我们联合影像组学评分和患者的临床指标构建列线图，影像组学模型的AUC为0.852，列线图的AUC为0.885，表明列线图对AEG脉管癌栓的预测效能优于影像组学模型，且列线图更易于临床医生使用。

本研究的局限性和改进措施：1)手动勾画ROI的过程中，存在勾画者主观的经验性误差，后续需联合自动化和半自动化分割进行对比分析；2)在静脉期的图像上进行ROI分割，下一步需要结合动脉期和平扫期的图像进行对比研究；3)病例信息均来自解放军总医院第一医学中心，后期需纳入外院的患者以检验模型的泛化能力。

综上，基于影像组学评分和临床指标的列线图作为影像学和临床工作的桥梁，在术前预测脉管癌栓方面的应用价值较为理想，可为临床决策提供更客观、科学的数据支持，有助于临床医生更合理地制定个体化治疗方案，更科学地评估治疗效果和判断患者预后。