成年人重性抑郁障碍与血脂及载脂蛋白的相关性分析

王 璇，王停停，王景华，赵津京，崔 勇，卞清涛，乞 盟，王 宁，李红娟，胡颂箫，陈景旭 北京大学回龙观临床医学院 北京回龙观医院，北京 00096； 蚌埠医学院，安徽蚌埠 00； 解放军第三〇五医院，北京 0007； 承德医学院，河北承德 06700； 首都医科大学附属北京友谊医院 平谷医院，北京 000

重性抑郁障碍 (major depressive disorder，MDD)是一种病因和病理生理复杂的常见精神疾病，可能受到遗传、环境和生活方式等因素共同影响[1-2]。MDD发生的分子机制目前还不清楚，尚无强有力证据证明的外周生物标志物可以帮助诊断MDD[3-4]。近些年，许多血脂指标被发现与MDD相关[5-7]。有研究表明典型的MDD特征与较低水平的高密度脂蛋白胆固醇 (high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)具有独立相关性，而不典型的MDD特征与较高水平的总胆固醇(total cholesterol，TC)和低密度脂蛋白胆固醇 (low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)相关[8-9]；与健康人相比，MDD或双相情感障碍 (bipolar disorder，BD)患者的 TC 和 LDL-C水平较高，而HDL-C水平较低[10]。而MDD症状的缓解与LDL-C/HDL-C比值的改善有关[11]。除了常见血脂指标，血清中多种脂质差异性代谢物也逐渐被发现与MDD的发病机制有关[12-14]。本研究通过分析MDD患者血脂相关指标及其影响因素，进一步探讨其与MDD发生、发展的相关性，从而为MDD的机制研究提供更多客观依据。

对象与方法

1 研究对象 本研究纳入 2019 年 2 月- 2020 年9月在北京回龙观医院的MDD住院患者138例，以及社会招募的健康对照志愿者86例。MDD组纳入标准：年龄18 ~ 65岁；符合美国精神病学会《精神障碍诊断与统计手册》第四版(DSM-Ⅳ)中MDD诊断标准[15]，如心境抑郁、丧失兴趣或乐趣、显著的体质量减轻或体质量增加，或几乎每天食欲缺乏或增加、几乎每天失眠或嗜睡等；未接受过药物治疗的MDD患者；签署知情同意书。健康对照组纳入标准：年龄18 ~ 65岁；无明确的神经系统疾病；无影响血脂指标用药史和疾病史等；无精神障碍家族史；签署知情同意书。排除标准：年龄＜18岁或＞65岁；存在任何共存疾病(如糖尿病、高血压、心血管疾病、肝肾功能不全、恶性肿瘤等)的精神障碍；其他全身或神经系统疾病等躯体疾病；共病精神发育迟滞、物质依赖或滥用等；孕妇或哺乳期女性等。

2 方法 MDD 入组患者均采用 MINI 定式问卷进行入组前筛查，确保收集病例诊断的准确性和一致性，减少选择性偏倚，入院以来一直安排营养均衡的院内膳食。收集所有受试者的年龄、性别、体质量指数 (body mass index，BMI)、吸烟史和受教育年限等一般资料。受试者均在晨起空腹静息状态下抽取前臂静脉血10 mL，血清分离并在-70℃储存。血清中三酰甘油(triglyceride，TG)、TC、HDL-C、LDL-C、载脂蛋白A1(apolipoprotein A1，ApoA1)、ApoB等均由一名不了解受试者临床情况的有资质的专业技术人员完成检测。比较对照组与MDD组上述指标的差异，并对血脂、载脂蛋白及其相关影响因素与MDD的关系进行回归分析。

3 统计学处理 应用 Empower Stats(易侕统计)和R软件进行统计分析。计量资料符合正态分布以±s表示，不符合正态分布以Md(IQR)表示，计数资料以例数(百分比)表示。计量资料满足正态分布且方差齐的两组组间比较采用t检验，不满足正态分布采用Kruskal Wallis秩和检验。计数资料的多组比较采用Pearson χ2检验或Fisher确切概率法。Logistic回归分析ApoA1、HDL-C与MDD发生风险的相关性(单因素分析和多因素分析)。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组一般资料比较 MDD 组与对照组的年龄和性别比较，差异无统计学意义，具有可比性(P＞0.05)。但两组间BMI、吸烟史、受教育年限比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 MDD组与对照组一般资料的比较Tab.1 Characteristics of patients in the two groups

2 两 组 血 脂 指 标 比 较 MDD 组 与 对 照 组的ApoA1和HDL-C水平差异有统计学意义(P＜0.05)，其中MDD组ApoA1水平明显低于对照组，HDL-C水平高于对照组。两组间血脂指标中的TG、TC、LDL-C、ApoB水平差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 MDD组与对照组血脂指标的比较Tab.2 Comparison of serum lipid parameters of the two groups

3 MDD 相关因素分析 MDD 相关因素的单因素分析显示(表3)，BMI、吸烟史、受教育年限、ApoA1水平与MDD均具有显著相关性(P＜0.05)；年龄、性别、TG、TC、HDL-C、LDL-C、ApoB水平与MDD的相关性均无统计学意义(P＞0.05)。多元logistic回归分析显示(表4)，中等水平和高水平ApoA1相比低水平ApoA1发生MDD的风险均降低0.99倍(OR=0.01，95%CI：0.00 ~ 0.07，P＜0.001)；调整性别、年龄、BMI、吸烟史、受教育年限后，未改变相关结果，中等水平和高水平ApoA1仍然比低水平ApoA1发生MDD的风险分别降低0.94倍和0.89倍(OR=0.06，95%CI：0.01 ~ 0.42，P=0.005；OR=0.11，95%CI：0.02 ~ 0.80，P=0.029)。HDL-C 水平在MDD的发生风险中无统计学意义。

表4 多元logistic回归分析ApoA1、HDL-C与MDD的关系Tab.4 Multiple logistic regression analysis on the relationship between ApoA1, HDL-C and MDD

讨 论

MDD是精神障碍研究领域的热门话题，其发病机制复杂。近年来，随着代谢组学技术的发展，在MDD患者的尿液、血浆或血清中发现了多种差异性代谢物[16]。这些差异性代谢物主要参与脂质代谢 (包括载脂蛋白)和脂肪酸的β氧化过程[17]。这提示脂质代谢与MDD的发生、发展可能存在一定关系。有动物实验表明，脑脂质代谢与MDD样行为有关[18]。临床研究中发现MDD患者与健康人群血清中多种血脂相关蛋白的表达存在差异，包括ApoA1-Ⅳ、ApoC-Ⅱ、ApoB、ApoD、ApoE和不饱和脂质，其功能主要都是参与脂质代谢[19-20]。

本研究旨在分析血脂相关指标及其影响因素与成年人MDD发生的相关性，研究中发现了MDD患者与健康对照血脂指标中HDL-C和ApoA1的差异性表达，MDD患者ApoA1水平明显低于健康对照，HDL-C水平高于健康对照。国外2006年的一项研究也提示了MDD患者的ApoA1水平较低，ApoB水平较高[21]。关于脂质水平与MDD相关性的流行病学研究，目前许多研究主要集中在ApoE基因多态性与MDD之间的关系[22-24]。本研究则通过进一步分析发现BMI、吸烟史、受教育年限和ApoA1水平均与MDD显著相关，而且低水平ApoA1的成年人罹患MDD的风险更高。Diniz等[25]研究发现，包括ApoA1和ApoA2在内的24种脂质转运相关蛋白与老年MDD明显相关。

ApoA1可以调节血清中游离脂肪酸的水平，在HDL-C和富含TG的脂蛋白代谢中以及反向胆固醇转运过程中发挥重要作用[26]。但本研究中HDL-C水平未表现出与ApoA1水平一致的结果，组间比较时MDD患者HDL-C水平高于健康对照。然而有些研究却表明，HDL-C水平低的女性患MDD的风险更高[27]。HDL-C水平每降低0.5 mmol/L，MDD患者出现长期持续症状的风险增加1倍[28]。本研究中虽然组间HDL-C水平差异有统计学意义，但单因素分析和多元回归分析模型中均未显示HDL-C与MDD存在相关性。这与以往研究结果存在矛盾，或许因为受诸多未考虑到的其他因素影响，需要更大样本的研究进一步论证。

目前越来越多的证据表明，脂质稳态的破坏可能在精神疾病如精神分裂症 (schizophrenia，SCH)和BD的病理生理学中起着共同的作用。在一些研究中，ApoA1被认定为SCH的生物标志物，因为在患病状态下ApoA1的水平较低。其中，Levin等[29]的研究表明在SCH患者的血清中可以发现 5 种载脂蛋白 (包括 ApoA1)显著降低。Huang等[30]报道了SCH患者脑脊液中的ApoA1降低35%，肝中的ApoA1降低30%。Sussulini等[21]也报道了类似的结果，即BD患者血清ApoA1水平下降。但到目前为止，关于ApoA1与MDD关系的研究甚少。我们通过单因素分析和多元logistic回归模型分析，发现ApoA1水平与MDD显著相关，而ApoA1等血脂相关指标又会受到诸多因素(如BMI、吸烟等)的影响，这些因素与MDD之间的相关性也确实存在差异。BMI低者、从不吸烟、受教育年限长的患者被发现MDD的风险反而更高。这或许与MDD这种疾病本身的症状有关，如情绪低落、兴趣减退，患者必然对饮食、吸烟的兴趣同样也会减退，所以MDD患者的BMI也随之较低。然而，MDD患者中受教育年限长的患者比例反而更高，较高的教育水平可能让患者更易对自己的身体或精神不适有所识别，从而提出就诊需求，增加MDD的检出率。在不同模型的分析中，连续变化的ApoA1水平与MDD的相关性存在不同的结果，所以我们选择了ApoA1水平的三分位数浓度作为分层因素，调整相关危险因素后，两种模型分析结果一致，中等水平和高水平ApoA1相比低水平ApoA1发生MDD的风险均降低。

本研究存在一定的局限性。本研究是单中心研究，同时样本量还有扩充的空间，因此关于患病率的结果需要进一步研究。同时本研究还是一项横断面研究，所以无法确定因果关系。为了探讨ApoA1水平与MDD的关系，未来需要通过更大样本、多中心的前瞻性研究来证实结果，或许ApoA1可以为MDD的机制研究提供更多价值。