野战环境急救药品储存条件调研及相关药品稳定性研究

刘 悦，王 瑾，李 晨，陈孟莉

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院医疗保障中心 药剂科，北京 100853

我国幅员辽阔，涉及高海拔、高寒、高温、高湿等地区，在行军机动、野外驻扎、作战救援等情况下，药品易暴露于非标准储存环境中。在地理环境复杂地区，药品保障线长，后续补充困难[1]，对所携带药品的稳定性有着很高要求。目前尚缺乏我军野战条件下药品储存条件现状的相关研究以及各类特殊环境暴露后药品稳定性的相关数据。由于没有可参考的药品稳定性标准，药品受到环境应激后，若继续使用，会存在安全隐患；若将药品无差别废弃，会造成药品资源的极大浪费。战救药品的储备和运输工作是军队药品质量管理的关键步骤，研究相关环境因素对战救药品的影响，对于制定有效的卫勤保障策略至关重要[2]。本研究旨在通过调研我军野战环境下药品储存现状，发现存在的主要问题，了解医药卫生专业人员在野战环境药品保障工作中切实关心的问题。结合战救药品地塞米松磷酸钠注射液在模拟的特殊环境条件下稳定性考察结果，初步探讨我军野战环境下药品储存面临的现实问题并提出解决路径。

资料与方法

1 药品储存条件现况调研 2021年6 - 8月，利用问卷星系统生成问卷，并通过“微信”APP作为传播媒介向军队卫生专业人员发放问卷，人员涉及全国不同地区。问卷共设计25个问题，涉及部队驻地和外出演训期间的环境、药品存储设备、常见储存问题、不合格药品处理方式等。不限定答题时间，问题间设有跳转逻辑，当选择特定选项时，相关问题自动对答题人隐藏。

2 药品稳定性考察 结合调研结果，选择战救药品目录中唯一的激素类注射剂地塞米松磷酸钠注射液，考察其在3个模拟条件(极高温：60℃；反复冻融：20℃贮存12 h、20℃贮存12 h；高温高湿：40℃、75%)中的含量变化情况。在0 d时对三个批号药品含量进行测定，极高温条件和反复冻融条件在5 d、10 d、20 d、1个月、2个月检样，高温高湿条件在第1、2、3个月检样。

3 仪器与试剂 高效液相色谱仪(1200 Infinity,Agilent Technology)；十万分之一天平(SECURA2250-1CN SQP，Sartorius)；紫外分光光度仪(U-3010，HITACHI)；药品稳定性试验箱[Memert，美墨尔特(上海)贸易有限公司]；pH计(S210，METTLER TOLEDO)；60℃电热鼓风干燥箱(上海恒一科学仪器有限公司)。地塞米松磷酸钠注射液(1 mL∶5 mg)的市售品种从具有资质的药品供应商处获得，共3个批号(批号1：2103205；批号2：2103213；批号3：2103215)；地塞米松磷酸酯标准品购自中国食品药品检定研究院；甲醇、乙腈为色谱纯，其他所有试剂均为分析纯。

4 测定方法 含量测定使用的高效液相色谱法条件：色谱柱Thermo Syncronis C18(4.6 mm × 250 mm，5 µm)，流动相0.75%三乙胺溶液∶甲醇∶乙腈=45∶49∶6，检测波长242 nm，流速1 mL/min，柱温40℃，进样体积20 µL，运行时间20 min。用流动相将地塞米松磷酸酯配制成含量约为40 µg/mL的对照品溶液。精密量取供试品800 µL于10 mL容量瓶中，用蒸馏水稀释并定容，再精密量取该溶液1 mL于10 mL容量瓶中，流动相稀释并定容，配制成约含地塞米松磷酸钠40 µg/mL的供试品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图。每个样品重复进样2次，按外标法以峰面积乘以1.093 1计算。

5 统计学方法 利用Excel 2020对调研原始数据和含量测定原始数据进行录入和分析，调研结果计数资料以例数(百分比)表示，含量测定结果对两次测量含量百分数的平均值进行描述。

结 果

1 被调研人员一般情况 共调查军队卫生专业人员82人次，涉及25个省/自治区的部队单位，包含部队医院人员30名、基层卫生队人员40名和其他单位人员12名。

2 野战环境药品储存现状 被调研人员单位外出演训期间药品储存环境温度最高可达40℃以上，最低可达-20℃以下。只有9人认为储存条件非常完善(其中6人单位在北京，另外3人单位在海口、呼和浩特、延边)。外出保障时药品会储存于药箱、帐篷、车辆、背囊、船舱中。51人认为外出保障时不能保证携带用于药品储存的温控设备，其他携带温控设备的单位所携带的温控设备包含空调、鼓风机、方舱空调、冷藏箱、冰箱。发现储存条件不符合规定后只有37.8%可以在48 h内进行纠正。对于暴露于非标准储存条件后的药品，40名被调查人员认为在实际情况下由于补充困难，只要没有过期就会继续使用。相比其他剂型，注射剂型在野战环境下的稳定性更加被关注，80人认为需要相关药品在特殊环境下的稳定性数据来指导野战环境下的药品使用。见表1。

表 1 野战环境下药品储存情况调查问卷(n=82)Tab. 1 Questionnaires of drug storage in field environment (n=82)

3 模拟特殊环境下地塞米松磷酸钠注射液含量变化 地塞米松磷酸钠注射液在反复冻融条件下贮存2个月含量基本不变，极高温条件下贮存2个月含量下降较快(三个批号分别下降了5.75%、7.64%、6.25%)，高温高湿条件下贮存3个月含量有所下降但不明显(三个批号分别下降了2.30%、3.47%、2.38%)。见图1。

图 1 地塞米松磷酸钠注射液在反复冻融(A)、极高温(B)、高温高湿(C)条件下含量变化Fig.1 Content changes of dexamethasone sodium phosphate injections under repeated freezing and thawing (A), extremely high temperature(B), high temperature and high humidity (C)

讨 论

本研究调研的人员类别相对单一，范围较小，但暴露出我军野战条件下药品储存条件难以达到要求，卫生专业人员在野战药品保障中由于储存环境不完善、缺乏安全性数据参考，药品在特殊环境暴露后无法保证药品安全等问题。随着近年来卫勤任务的增多，保障的难度和强度空前加大，极端环境下的药品保障工作越来越受到重视[1-3]。医疗所配备的野战药箱有较强的抗震效果，可以有效防止药品破损，但无法使药品储存在标准条件下，其自重大、容量有限，任务中多用于战救药品模块的储存。在行进路途和前出救援的军医背囊和急救药箱中的药品，更是直接暴露于各类环境中。已配发使用的冷藏箱需要配合电源或冰砖，在野外电力不充裕的情况下难以长时间保证使用。野战医疗所完全展开后可以改善一些储存条件，但依旧存在诸多不足。药品方舱尚未在全军装配应用，各单位任务中常用于放置药品的车辆和医疗帐篷，在能源紧缺情况下，无法长时间保证药品储存环境持续的温湿度控制。

药品稳定性会受到温度、湿度、光线等因素的影响，但不同药物受到的影响程度不同。战救药品作为战伤救援中最大程度挽救伤员生命、快速控制伤情的药品，是战伤药物治疗的关键[4]。地塞米松磷酸钠注射液作为战救药品目录中唯一的激素类注射剂，在战伤救治中使用频率较高。地塞米松磷酸钠注射液在三种模拟的特殊环境下贮存2 ～ 3个月后，其含量虽然没有超出药典规定的范围，但极高温条件下贮存2个月后明显观察到其含量下降，证实了暴露于特殊环境中的药品安全性有待商榷。国外对救援医学中常用的毒麻药品、急抢救药品在极端环境下稳定性进行的研究显示，很多急抢救药物受热降解明显，有些稳定性可以保持数个月，有些只能保持数周[5-6]。对于军队药学工作者来说，如何在任务地保证药品的储存条件，确保药品特殊环境暴露后可以被使用，是我们必须面对并解决的问题。可以从以下几方面进行优化。

1) 制定战备药品特殊环境稳定性指导手册：文献中与战救药品相关的稳定性研究，主要是新处方新剂型的研究、药品与溶媒配伍后的研究和多种药品配伍后的研究[7-11]，对市售药品以包装形式存储在特殊环境或真实医院外环境下的稳定性研究较少[5-6,12]，主要原因是近年来药品全流程标准化储存已成为常态，患者使用药品时安全意识也逐步提高，除非涉及旅行医学、军事医学这些特殊情况，否则药品很少暴露于特殊环境中，但这类数据对于我军野战环境用药至关重要。药品的安全有效，不单是指含量的达标，涉及的考察项目繁多[13]。仅通过文献收集，所能涵盖的药品品种、环境条件、稳定性检查的内容不够全面，试验标准不够统一，难以作为实际使用的依据。重新对所有战备药品进行全面的稳定性试验投入高、耗时长。药品上市前厂家会进行较全面的稳定性研究，其条件可类推大部分特殊环境(如高温环境、高湿环境)，建议从战备药品对应厂家处获得相关的药品稳定性数据进行汇总。对厂家数据中不涉及的特殊环境(如高压、冻融、高盐雾、辐照等)进行有针对性的补充研究。对稳定性较好的战救药品，可参照美国国防部及美国食品药品监督局1986年制定的保质期延长计划(shelf-life extension program，SLEP)在执行任务时对其标签效期进行延长，节约更换成本[14]。受领任务的药师可根据稳定性指导手册，结合任务地点的环境特点和任务周期，对药品进行精细化管理。

2) 配备自动化的温湿度记录仪：对于温差较大的任务地区，药师手动记录不利于储存环境温湿度的及时监控。建议在任务中配备具有超限报警和自动监测温湿度功能的记录仪，相关技术已经较为成熟。国内外相关指导原则均明确了药物使用中稳定性试验的基本原则是尽可能模拟药物使用的实际过程，也就是其放置的环境条件、包装形式、使用方法、使用数量和使用时间等，同时应涵盖最极端的使用条件[15]。战备药品特殊环境下稳定性研究必然要结合任务地区的特有环境情况进行，国外一些研究对救援直升机、药品运输袋、救援车辆的温度进行多点、多频次的温度记录和动态模拟，以指导救援过程中药品、血浆的储存[16-18]。帐篷、车辆、背囊中的温湿度情况，不能单纯地用气象数据进行代替，记录不同任务时间、不同任务地点、不同储存环境中的实际温湿度变化情况，有利于为特殊环境下稳定性研究提供依据。

3) 药品小型储存袋：为了解决现实紧迫的问题，可以优先设计能够在前出时配合军医背囊、急救箱等储存部分药品的小型保温/保冷储存袋，便于结合实际情况，实现离开营地前出救援过程中的药品储存，保证紧迫救治条件下药品安全可用(如预防高原高寒地区麻醉急救药物发生冻结)。

4) 其他措施：针对野战条件的特殊性，研发易携带、易使用、耐寒、耐热、耐摔、耐低压的药品包装和功能更全面、性能更突出的药品携行箱包等。如常规口服药品包装在高原低压环境下易发生破损，可使用耐低压的药品包装；热不稳定的急救药品，可研发热传导速率低的药品包装；配制流程复杂的急抢救药可使用多腔体包装；辐照环境不稳定的“三防”药品使用能够抗辐射容器进行携带运输。评估药品失效更换周期成本与包装成本，对于药品更换成本较高的品种，要促进军民融合，使适应野战特殊环境的特殊药品包装或包装生产线作为战备储备，对应药厂受领任务后使用特殊药品包装对药品进行封装并配发部队。还可以通过提升野战条件下的电力保障力度、医疗方舱配备力度等措施，保证野战条件下药品储存条件。

综上，我军野战环境中的药品储存条件不够完善，暴露于极端环境后的药品稳定性变化会影响到药品使用的有效性和安全性。以保证药品安全有效、减少药品资源浪费为着手点，多种措施并举提高野战环境中药品管理精细化程度和药品储存能力，保证我军野战环境下药物救治效果，是迫在眉睫且切实可行的。