重度卵巢过度刺激综合征患者高凝趋势及预后分析

王 璐，穆 莎，左世栋，杨怡卓，王 辉，赵春草，李晓晗，焦明月，彭红梅

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院第一医学中心 妇产科，北京 100853

卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)作为辅助生殖技术最常见且最严重的并发症，是在控制性超促排卵过程中使用促性腺激素产生的过度反应，总体发病率为3% ～10%，在高危人群中高达34.6%[1-3]。OHSS患者主要病理生理学改变为血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平升高，毛细血管通透性增加，体液大量外渗引起全身血流动力学改变，如血容量减少、第三间隙液体潴留、血液浓缩等[4]。轻症患者表现为腹胀、恶心、呕吐等，经支持治疗可自愈[5]。少数重症患者出现循环障碍、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、血栓等，危及生命[6]。人工辅助生殖(assisted reproductive technology，ART)治疗的患者动静脉血栓发生率为0.11%左右，致死率为1/ 500000 ～ 1/ 45000，重度OHSS患者血栓风险高达10%[7]。Mor和Schenker[8]发现，与老年患者、长期卧床患者或手术后患者血栓形成的特点不同，OHSS患者血栓形成部位在静脉系统主要位于颈静脉(37.30%)、锁骨下静脉(20.54%)，动脉系统主要位于颅内动脉(6.49%)和颈动脉(4.87%)[9]。因此我们应当高度警惕重症OHSS患者血栓的形成，做到早发现、早诊断、早治疗。本文旨在通过分析重度OHSS患者各项临床常用检验指标变化趋势，阐明高凝状态形成机制，预测患者血栓形成风险，以指导临床治疗方案的制订及调整。

资料与方法

1 资料来源 收集2017 - 2021年于解放军总医院第一医学中心妇产科生殖中心接受ART治疗，并在取卵后发生重度OHSS入院干预的29例患者的临床资料。纳入标准：于解放军总医院第一医学中心接受ART治疗，取卵后根据2016年英国皇家妇产科医学院指南[5]标准诊断为重度或极重度OHSS患者(满足以下之一)：1)查体可发现的明显腹水(伴或不伴胸腔积液)；2)少尿(＜300 mL/d或＜30 mL/h)；3)红细胞比容＞0.45；4)白细胞计数＞25 000/mL；5)低钠血症(血钠＜135 mmol/L)；6)低渗透压(血浆渗透压＜282 Osm/kg)；7)高钾血症(血钾＞5 mmol/L)；8)低蛋白血症(血清白蛋白＜35 g/L)；9)卵巢直径＞12 cm。排除标准：1)取卵后行胚胎新鲜移植后发生OHSS；2)取卵术前凝血功能检验提示患者有凝血功能相关基础疾病。

2 促排卵方案 所有患者超促排卵方案选用长方案或拮抗剂方案，促排药物为uFSH(丽申宝)或rFSH(果纳芬)，剂量由患者的年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、卵巢反应程度决定。促排期间密切监测经阴道超声及性激素水平，根据卵泡生长发育情况及激素水平变化调整药物剂量。阴道超声监测优势卵泡直径＞18 mm、至少有3个卵泡≥16 mm时，予10 000 U HCG肌内注射进行扳机。扳机后36 h常规取卵，所有患者因OHSS高风险取消鲜胚移植，行全胚胎冷冻。患者取卵后常规接受抗感染及抗凝处理，口服阿奇霉素1片/次，1/d，共6 d；硝夫太尔2片/次，3/d，共9 d，及皮下注射低分子肝素(依诺肝素注射液)0.4 mL/支，1/d，共7 d。

3 住院后治疗方案 取卵后数天甚至当天患者出现恶心、呕吐、腹胀、腹痛、气短等临床症状，急诊行超声、凝血功能、生化、血常规等检查后，明确诊断为重度OHSS收入院干预。入院后综合评估患者的症状及体征，必要时行床旁超声检查监测腹水量，同时请介入超声科会诊协助床旁腹腔引流置入。此外，定期行凝血指标、血常规、生化等检验，根据结果行抗凝、抗感染、补液扩容等治疗。

4 主要观察指标 1)ART治疗前及OHSS发病后凝血酶时间(thrombin time，TT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、国际标准化比值(international standard ratio，INR)、凝血酶原活动度(prothrombin time activity，PTA)、血浆纤维蛋白原测定(fibrinogen，Fib)等凝血指标变化；2)ART治疗前及OHSS发病后红细胞比容(hematocrit，HCT)、白细胞计数(white blood cell，WBC)、中性粒细胞比例(neutrophil，NEUT%)、血小板计数(platelet，PLT)、血清白蛋白(albumin，ALB)、Na+、K+指标变化；3)首次腹腔引流量、累计腹腔引流量、尿量及腹腔引流量转归时间；4)治疗预后。

5 统计学分析 统计分析采用SPSS26.0统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用成组t检验，组内前后比较采用配对t检验。相关性分析采用Pearson线性回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 患者一般情况 共纳入29例患者，年龄22 ～41(31.03±4.98)岁；平均BMI为(24.84±3.78) kg/m2，平均获卵数为(34.66±15.90)个，获卵数最多为62个，最少11个，OHSS平均发病时间为(3.96±1.29) d。见表1。

表1 29例OHSS患者临床基线特征Tab. 1 Baseline characteristics of the 29 OHSS patients

2 发病前后患者凝血功能变化 OHSS发病前后患者凝血功能检查中TT、PT、Fib差异有统计学意义(P＜0.05)，其中TT由平均16.46 s缩短至15.29 s，PT由平均12.30 s延长至13.09 s，Fib由平均2.91 g/L升高至5.58 g/L，而APTT、PTA、INR等变化差异无统计学意义(P＞0.05)，可能与患者取卵后接受肝素抗凝治疗有关。见表2。

表2 29例OHSS患者发病前后凝血功能指标比较Tab. 2 Comparison of coagulation function before and after OHSS of the 29 patients

3 发病前后患者血常规及生化指标变化 发病后患者HCT、WBC、NEUT%、PLT较发病前显著升高，NEUT%平均数为74.80%，略高于正常值，患者存在明显血液浓缩；ALB、血清Na+明显降低，提示患者存在蛋白丢失和电解质紊乱。见表3。

表3 29例OHSS患者发病前后血常规及生化指标变化Tab. 3 Comparison of blood routine and biochemical test results before and after OHSS of the 29 patients

4 治疗转归及预后 29例患者出现重度OHSS，主要表现为腹痛、腹胀、气短加重等症状，入院后及时给予超声引导下腹腔穿刺置管引流，首日穿刺引流量平均为(2 735.00±1 415.90) mL。住院期间患者尿量平均转归时间为2.14 d，腹腔引流转归天数为2.52 d，累计腹腔引流总量平均为(7 585.93±3 923.99) mL， 所有患者治疗后，均无血栓形成，症状、体征缓解后顺利出院，平均住院时间为4 d。见表4。

表4 29例OHSS患者引流量及住院时间Tab. 4 Drainage volume and hospitalization days of the 29 OHSS patients

5 年龄、BMI、取卵数与检验指标及预后相关性分析 将患者的年龄、BMI、取卵数与凝血功能指标、尿量、引流量、转归时间进行相关性分析，发现取卵数与PT延长呈正相关、与腹腔引流液转归时间呈正相关(P＜0.05)，其余因素之间相关性无统计学意义(P＞0.05)。见表5。

表5 29例OHSS患者年龄、BMI、取卵数与检验指标及预后相关性分析Tab. 5 Correlation analysis of age, BMI and number of collected oocytes with test results and prognosis outcomes of the 29 OHSS patients

讨 论

我们的研究发现重度OHSS患者发病后TT较前缩短，PT延长，Fib显著增高，提示患者取卵术后常规应用低分子肝素治疗仍有凝血功能异常。肝素主要通过与抗凝血酶Ⅲ结合提高其活性，抑制凝血因子Ⅹa和Ⅱa作用，阻断凝血酶原向凝血酶的转化达到抗凝作用，凝血酶原时间PT延长[10]。OHSS患者病理生理过程主要为VEGF通路异常激活后导致血管通透性增加，体液大量丢失进入第三间隙后血液浓缩，这一过程使得纤维蛋白原浓度明显增高[10]。此外，雌激素亦能促使纤维蛋白原、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ等合成增加。纤维蛋白原浓度会显著影响TT[11]。

在患者的部分血常规和生化检查指标中，我们发现HCT明显升高，ALB明显降低，说明OHSS发病后体内蛋白丢失导致血浆渗透压降低。Guo等[12]研究认为针对这类高危人群，应进食高蛋白食物，必要时补充人血白蛋白或6%羟乙基淀粉，维持血浆胶体渗透压。患者WBC较发病前明显升高，平均15.17 × 109/L，发病后NEUT%平均为74.80%，结合患者无寒战发热病史，考虑白细胞升高主要病因为血液浓缩和应激反应。因此对于这类患者抗生素治疗意义不大，核心措施应为合理补液。

相关性分析后发现，随着取卵数增加，患者PT时间延长明显，腹腔引流液转归时间延长。引流液转归时间延长提示患者病情相对严重，进一步证实取卵个数与OHSS发病严重程度呈正相关。PT延长虽与取卵后呈高凝状态和血栓风险增加的传统观点相悖，但考虑到患者发病前均已接受肝素治疗，PT可能受此影响，从而与实际病情有一定出入。目前尚无研究证实ART中促排卵方案和性激素水平变化是否会影响其体内各种凝血因子活性，因此仍需收集更多临床资料并开展更多相关试验研究。

重症OHSS患者以腹痛、腹胀、呼吸困难、少尿为主观症状，根据病情及时行超声引导下腹腔穿刺可引流延缓疾病进展。降低腹腔压力、缓解腹水对膈肌压迫，不仅能改善腹胀、胸闷等症状，更有助于甄别呼吸困难病因，防止ARDS的漏诊[13-15]，如果患者出现憋喘加重，应及时予以氧气吸入支持治疗，明确ARDS诊断后要及时予以呼吸机支持。黄晓斌等[14]研究发现腹腔压力与HCT变化呈正相关，HCT值会随腹腔压力降低而降低，改善血液浓缩状态，并且腹腔压力能够显著影响肾血供，因此对于OHSS患者出现的少尿症状不应以利尿剂治疗，否则会导致血液浓缩加重，增加血栓形成风险，腹腔穿刺引流并且补充血容量应是当务之急。但腹腔穿刺引流需注意适度，若引流过多、过快，腹压骤降导致血液大量进入腹腔，有效血容量大大减少，出现休克[13]。血管静水压增大还会加重OHSS患者体液丢失，因此临床胸腹水释放量及速度都应仔细斟酌。

我们认为OHSS患者血栓风险主要归因于血液浓缩，取卵术后应密切监测高危患者凝血功能、生化、血常规等，及时甄别其中的血栓高风险人群[16-17]。此外Fandler-Höfler等[18]指出，如患者本身患有遗传性S蛋白缺陷症、遗传性C蛋白缺陷症、遗传性抗凝血酶Ⅲ缺陷症基础疾病，其血栓风险相较于普通患者明显升高，应注重前期病史采集。

因此，结合本文数据分析我们认为可通过以下几种措施预防血栓的发生：1)治疗前充分采集病史，关注OHSS高危人群的凝血功能疾病家族史及既往史(如遗传性S蛋白、C蛋白、抗凝血酶Ⅲ缺陷症等）。2)取卵术后嘱患者多饮水、高蛋白饮食、多走路，避免长期卧床，病情严重时及时补充血容量并提高血浆渗透压(如补充人血白蛋白或羟乙基淀粉等[19])。3)针对OHSS高危人群，取卵术后在肝素抗凝治疗基础上可考虑加用降纤酶治疗，进而降低Fib过高引起的血栓风险。4)对于患者WBC升高应进一步关注NEUT%、CRP及临床症状(如发热、寒战等)，若提示无严重感染，仍应考虑WBC升高主要原因为血液浓缩及应激反应，应根据情况继续补液治疗或激素治疗预防ARDS。若有明确感染指征，则应尽快完善病原学检查后及时予以抗生素治疗。5)鉴于Mor等[8]对OHSS患者血栓形成常见部位及特点的报道，生殖医生应向OHSS高危患者进行宣教，关注自身血栓形成相关症状，如颈部肿痛等，妇科急诊医师接收这类患者时应积极行外周血管超声和基础神经系统查体评估有无静脉及脑部血管血栓形成，如血栓形成应视情况尽快予以溶栓或取栓治疗。

综上，重度OHSS患者凝血功能出现异常需要配合血常规、生化等检验及临床症状共同解读，明确患者病因，及时给予针对性个体化治疗，减轻血栓等并发症的发生。