小窝蛋白在骨骼肌肉系统中的研究进展

曾国伟，曲 博，石 菲，刘 波解放军9507部队门诊部，广西南宁 500；解放军95部队，辽宁大连 60；第四军医大学航空航天生物动力学教研室，陕西西安 700

综 述

小窝蛋白在骨骼肌肉系统中的研究进展

曾国伟1，曲 博2，石 菲3，刘 波11
解放军95072部队门诊部，广西南宁 530021；2解放军93253部队，辽宁大连 116023；3第四军医大学航空航天生物动力学教研室，陕西西安 710032

小窝蛋白是构成小窝的不可或缺的支架蛋白。近年来，研究发现小窝蛋白具有多种生物学功能，能够影响信号通路和疾病的发生、发展。本文主要综述各种小窝蛋白在正常骨骼肌肉系统中的作用。

小窝；小窝蛋白；骨骼肌；骨骼

细胞膜是由蛋白质、胆固醇和脂质构成的复杂的非均质混合物。胆固醇和多种脂质组成了细胞膜上微小的结构域—脂筏[1-4]。这种富含胆固醇和磷脂的微小膜结构和多种细胞活动有关，脂筏参与多种细胞膜上离子通道蛋白的更替，根据蛋白标记物、形态结构和胆固醇与磷脂含量的不同，脂筏有多种[4-6]。本文针对骨骼肌肉系统上的小窝蛋白的结构和特性等相关研究进行综述。

1 小窝和小窝蛋白

小窝是一种细胞膜上内陷的小泡。1953年Palade[7]首次应用电子显微镜观察大鼠毛细血管内皮细胞时发现小窝结构，因其在电子显微镜下的形态结构酷似小窝而得名。典型的小窝结构是直径50 ～ 100 nm、内陷、烧瓶状的结构，这个结构在质膜上呈现连续分布。然而，小窝的结构会随着细胞生理状态的不同而稍有不同[8-12]。许多细胞膜上都有小窝结构，包括成骨细胞和肌细胞，但不是所有种类的细胞上都有，如神经元细胞[13-15]。不同种类细胞膜表面小窝密度也有所不同，脂肪细胞约50%的细胞膜表面有小窝结构[16]，但成纤维细胞只有约5%的细胞膜有此结构[17]。小窝蛋白是小窝的最重要特征，它可以和胆固醇相互作用[18]。胆固醇是构成小窝的主要成分，胆固醇的耗竭会使小窝变得平坦，甚至会使细胞膜上的小窝减少[19]。种种研究表明，足量的胆固醇对于小窝的形成和保持发挥了重要作用[20-21]。但是小窝蛋白和胆固醇的相互作用还有待于进一步研究。

3种小窝蛋白(CAV1、CAV2和CAV3)编码6种小窝蛋白亚型(Caveolin-1α与Caveolin-1β、Caveolin-2α、Caveolin-2β、Caveolin-2γ和Caveolin-3)。小窝蛋白的分子量为18 ～ 24 kU，有着特殊的发卡状结构。绝大多数种类的细胞上都有Caveolin-1的表达，包括脂肪细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、骨骼肌细胞和骨细胞等[22-23]。根据细胞种类的不同，Caveolin-1有可溶的细胞质形式，也有分泌形式。Caveolin-1的细胞膜定位需要Caveolin-2的协助。Caveolin-2和Caveolin-3又称为M-caveolin。一般来说，Caveolin-2和Caveolin-1共表达在细胞膜表面，但是Caveolin-3特定的表达在平滑肌细胞和骨骼肌细胞上。绝大多数的细胞小窝只有Caveolin-1的表达，Caveolin-2的缺失不会影响小窝的形成。最近有证据表明，Caveolin-2参与到Caveolin-1的动态转运和小窝的某些特殊功能。Caveolin-3特定地表达在心肌细胞、骨骼肌细胞和平滑肌细胞上[24-25]。

小窝和小窝蛋白在细胞功能上发挥重要作用，它们参与到囊泡的运输、胆固醇的稳态和内吞过程[24-25]。小窝还在信号转导、细胞增殖和肿瘤迁徙中扮演重要角色。最近研究报道，小窝蛋白能够独立于小窝结构在细胞中发挥作用[26]。

2 小窝蛋白和骨骼肌

虽然小窝和小窝蛋白已经研究了50多年，但其在骨骼和肌肉系统中的作用研究只在起步阶段。许多研究证实，Caveolin-1和Caveolin-2共表达在成纤维细胞、平滑肌细胞和成骨细胞上。Caveolin-3特异地表达在心肌细胞、平滑肌细胞和骨骼肌细胞上[27-30]。

小窝蛋白在肌细胞的发生和分化中发挥重要作用。骨骼成肌细胞在细胞周期的增殖期表达Caveolin-1和Caveolin-2，而在分化的后期这两种蛋白几乎检测不到，但是Caveolin-3在这一时期高表达[31]。这3种蛋白的表达并不是相互排斥，在成肌细胞到肌细胞的某些重要分化阶段，3种小窝蛋白会同时表达于同一个细胞上[32]。肌细胞分化过程中3种小窝蛋白的伴随表达不是巧合，而是在肌细胞的发生和分化的最后过程发挥重要的作用[32]。虽然Caveolin-3在骨骼肌上发挥重要功能，但是Caveolin-1和Caveolin-2敲除鼠的骨骼肌发育出现严重缺陷，从而证明这些“非骨骼肌型”的小窝蛋白能够控制肌细胞的增殖和分化[26]。Caveolin-1和Caveolin-2在肌卫细胞前体上高表达，但在肌细胞分化过程中表达逐渐下降。相反，Caveolin-3在肌卫细胞前体上无表达，但随着肌细胞的分化其表达逐渐增多。Caveolin-3在肌纤维质膜上表达，Caveolin-1和Caveolin-2则只在静止期的卫星细胞上表达，所以，Caveolin-1、Caveolin-2和Caveolin-3在新生的骨骼肌上均有表达[26,33]。

因为表达Caveolin-1和Caveolin-2的细胞在体外培养时不能分化出肌小管，所以在细胞上过表达这类小窝蛋白就能够负向调控肌细胞的分化。Caveolin-1还参与到肌细胞的修复过程。卫星细胞是静态的肌细胞前体，在肌细胞受到损伤时其有丝分裂被激活，卫星细胞增殖、融合或形成新的肌纤维，从而开启了肌再生的关键步骤[26,33]。Volonte等[33]证实，Caveolin-1的下调确实是肌再生中卫星细胞激活的一个关键信号。

Caveolin-3是特异性表达在成熟肌纤维上的小窝蛋白，被认为是终末期分化肌管的标记物[33]。在成熟的肌细胞中，Caveolin-3表达在肌纤维细胞膜上，也可表达在神经肌肉接处，但是在T管上没有表达[34]。Caveolin-3基因敲除小鼠的肌纤维上没有小窝结构的表达，且其T管系统的形成异常，敲除鼠还会出现肌纤维变性，原因不明。被干扰的斑马鱼出现了异常的成肌细胞融合和肌纤维分解[35-36]。研究表明，Caveolin-3突变会引起4种形式不同但又相互重叠的肌肉疾病[37]。首先，被发现的是常染色体显性遗传的肢带型肌营养不良症(limb-girdle muscular dystrophy，LGMD)，特点是进行性近端肌肉逐渐无力和功能失调。LGMD在儿童中最为常见，常伴随有肌肉疼痛和肌肉痉挛[38]。Caveolin-3突变患者在细胞膜上的Caveolin-3表达量较常人下降95%以上，至于小窝结构的缺失引起LGMD患者特异性症状的机制还有待进一步研究[37]。T管异常和钙离子的失调可能是解释骨骼肌过度兴奋的原因之一[26,39]。有学者证实，Caveolin-3突变能够引起Src在高尔基体上的定位异常[40-41]，同时，Ohsawa等[42]发现Caveolin-3在肌肉生长抑制素信号通路上的调控作用。肌肉生长抑制素是骨骼肌特异的转化生长因子超家族成员，能够负性调节骨骼肌体积。Ohsawa等[42]证实，Caveolin-3通过抑制肌肉生长抑制素介导的信号通路，从而防止肌肉萎缩，而过度激活的肌肉生长抑制素介导的信号能够参与到肢带型肌营养不良小鼠肌肉萎缩的发生、发展过程[42]。

与Caveolin-3突变不同，Caveolin-3的表达上调会引起Duchenne肌综合征(Duchenne muscular dystrophy，DMD)。DMD是最为严重的肌肉疾病之一，由抗肌萎缩蛋白表达缺失引起，而抗肌萎缩蛋白由DMD基因编码。研究已经证实，在DMD患者和DMD动物模型中都存在Caveolin-3的表达升高。骨骼肌纤维免疫组化研究表明，Caveolin-3定位在骨骼肌细胞膜上，与抗肌萎缩蛋白分布一致，这个发现可能和DMD的发病机制相关[43-44]。

3 小窝蛋白和骨骼

骨密度是由新生骨形成和骨溶解的速度决定的。成骨细胞为主要的骨质生成细胞，其细胞膜上表达大量的小窝结构。和其他种类细胞一样，成骨细胞的小窝结构可能也是为其他信号转导蛋白提供附着位点或是与细胞膜表面的信号分子受体发生联系[27,45-46]。

正常小鼠和人成骨细胞表达大量的Caveolin-1和Caveolin-2，但至今没有检测到Caveolin-3的表达[27-28,45]。从功能角度看，与Caveolin-2相比，Caveolin-1与成骨细胞生物学功能的关系更为密切，且Caveolin-2不能够构成小窝的内陷结构，也几乎不能和其他分子发生联系。所以，在成骨细胞和骨组织的研究中关于Caveolin-2的报道很少，绝大多数的研究集中在Caveolin-1上，而且已经发现Caveolin-1能够参与到成骨细胞的分化等功能[46-47]。有研究报道，Caveolin-1通过调节内皮一氧化氮合成酶的活性调节成骨细胞的多种功能[28]。

越来越多的证据证明，Caveolin-1不是单独存在于成骨细胞膜上，而是像维生素D受体、Wnt信号分子和β连接蛋白等膜相关信号分子组成Caveolin-1富集的膜信号分子复合体，从而发挥对成骨细胞的调节作用[48-50]。Rubin等发现Caveolin-1能够保持成骨祖细胞的欠分化状态，也就是说成骨细胞上的Caveolin-1通过调节细胞内的信号途径影响骨祖细胞的活性，从而反馈调节成骨细胞的分化功能。除此之外，Caveolin-1还能参与到成骨细胞介导的细胞外基质钙化过程。Rubin等发现Caveolin-1敲除鼠有正常的骨骼形态，但是皮质骨增大，骨小梁沉积的细胞外基质增多。以上研究表明，Caveolin-1抑制成骨细胞的分化和矿化。然而，Sawada等的研究表明，Caveolin-1调解骨骼矿化的研究更加复杂，他们证明在MC3T3-E1细胞中过表达Caveolin-1会促进其矿化，这与之前Rubin等的报道相反。

除了参与骨生成，Caveolin-1还调解钙离子稳态和骨溶解过程。机体内钙离子稳态受到成骨活性和破骨活性的调控。Jung等[51]的研究小组发现，Caveolin-1通过与钙离子敏感受体结合从而调节机体钙离子平衡。在骨细胞上，钙离子敏感受体和Caveolin-1共定位于小窝结构中，并且钙离子敏感受体和Caveolin-1形成了复杂的复合体。在正常生理条件下，Caveolin-1促进细胞外钙离子浓度的增加。众所周知，破骨细胞外钙离子浓度的改变会影响细胞形态的变化，还会抑制骨溶解过程；然而在成骨细胞中细胞外钙离子浓度的增加将会促进成骨细胞的增殖过程。还有报道表明，骨吸收陷窝局部钙离子浓度的增加时抑制破骨细胞的溶骨功能。基于以上研究可以得出，Caveolin-1在骨重塑的病理生理过程或钙离子敏感受体相关的骨骼疾病中发挥重要作用[52]。

与成骨细胞相比，罕有破骨细胞小窝蛋白的研究报道。Luegmayr等[53]发现，在人破骨细胞上有极低表达的Caveolin-1和Caveolin-2，然而，他们又证明小窝蛋白可能通过影响胆固醇的转运调节破骨细胞的生成。实际上，破骨细胞的生成和活性受到雌激素来源胆固醇的严格调节。小窝蛋白在小窝膜结构上和胆固醇有着密切的联系，并且在胆固醇在小窝结构、内质网和高尔基体转运中发挥重要作用。所以，小窝蛋白可能通过间接的方式调节破骨细胞的生物学功能[53-55]。

4 结语

基于以上的研究报道可得出结论，虽然Caveolin-1毫无疑问地参与到骨生成、骨成熟和骨量调节的过程中，但是Caveolin-1在其中发挥的具体作用和相关机制仍然不明确。一方面，Caveolin-1作为成骨分化的抑制因子，抑制骨骼成熟和矿化；另一方面，Caveolin-1通过与成骨细胞外基质和钙离子敏感受体相互作用减弱破骨细胞介导的骨溶解过程。关于Caveolins对骨组织影响生理学意义和相关调控机制有待进一步阐明。

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Advances in caveolins in development of musculoskeletal system

ZENG Guowei1, QU Bo2, SHI Fei3, LIU Bo11Chinese PLA 95072 Unit, Nanning 530021, Guangxi Province, China;2Chinese PLA 93253 Unit, Dalian 116023, Liaoning Province, China;3Teaching and Research Section of Aviation and Aerospace Biomechanics, The Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, Shaanxi Province, China

LIU Bo. Email: 729518279@qq.com

Caveolins are essential scaffold proteins of caveolae, which have emerged as versatile molecules that can influence numerous signaling pathways and disease processes. This brief review concentrates on the effects of caveolins on the physiology of musculoskeletal system and discusses the important features of caveolins as related to differentiation and diseases of bone and muscle cells.

caveolae; caveolins; skeletal muscle; skeleton

R 3

A

2095-5227(2015)09-0953-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.09.026

时间：2015-05-21 09:32

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150521.0932.001.html

2015-03-09

国家自然科学基金项目(81301681)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81301681)

曾国伟，男，学士，主治医师。研究方向：老年病学。Email: 2792586281@qq.com

刘波，男，学士，医师。Email: 729518279@qq.com