非小细胞肺癌术后表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂辅助治疗研究进展

刘哲峰，焦顺昌

解放军总医院 肿瘤内科，北京 100853

非小细胞肺癌术后表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂辅助治疗研究进展

刘哲峰，焦顺昌

解放军总医院 肿瘤内科，北京 100853

非小细胞肺癌约占全部肺癌总数的85%。早期非小细胞肺癌主要治疗手段是外科手术，术后进行辅助化疗有助于提高生存期，但Ⅱ期和ⅢA期患者的总生存仅有4% ～ 15%的临床获益，而其带来的不良反应严重影响患者生活质量，并增加非肿瘤相关性病死率。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）是EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌的重要治疗手段，但能否应用于早、中期肺癌辅助治疗仍有待进一步证实，本文将对EGFR-TKIs应用于非小细胞肺癌术后辅助治疗的相关热点问题进行阐述。

非小细胞肺癌；表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂；肿瘤治疗

网络出版时间：2015-04-22 09:46 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150422.0946.002.html

世界卫生组织于2014年2月3日发布的《2014年世界癌症报告》显示，肺癌仍是最普遍和最致命的癌症。2012年全球约新增180万肺癌患者，并导致159万人死亡，其中中国占1/3以上，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占全部肺癌总数的85%。早期非小细胞肺癌主要治疗手段是外科手术，术后进行辅助化疗有助于提高生存期、改善预后。尽管国际肺癌辅助化疗研究（IALT）确立了NSCLC术后辅助化疗的地位［1-2］，但肺癌含铂辅助化疗评估（LACE）荟萃分析告诉我们，术后辅助化疗仅对Ⅱ期和ⅢA期患者获益明显，且总生存仅有4% ～ 15%的临床获益［3］。而其带来的严重不良反应可能会严重影响患者生活质量，并增加了非肿瘤相关性病死率。因此，探索高效低毒的术后辅助治疗药物势在必行。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growthfactor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的问世，是晚期NSCLC治疗中里程碑式的进展。在2009年IPASS研究公布之后［4］，EGFR-TKIs成为EGFR基因突变晚期NSCLC患者的重要治疗手段，但能否从晚期一线治疗进一步扩展到早、中期肺癌辅助治疗是一个备受关注的研究方向。辅助治疗的原理是通过清除极少量循环肿瘤细胞，从而提高部分患者治愈率。而对于残留癌细胞较多、对治疗相对不敏感的患者，希望能延长无疾病进展生存时间（disease-free survival，DFS）。目前，靶向药物成熟应用于肿瘤辅助治疗仅有两种情况：伊马替尼用于胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）［5-6］，曲妥珠单抗用于乳腺癌［7］。而小分子化合物酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）应用于肿瘤辅助治疗仅限于伊马替尼治疗GIST。但伊马替尼辅助治疗研究（ASCOG）Z9000和9001显示，小分子TKI用于肿瘤辅助治疗是完全可行的［5］。TKI临床应用近10年，虽然目前欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南明确反对术后TKI辅助治疗，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南提示其可作为研究的方向，但多达51%受访医师仍建议辅助靶向治疗。直至今天对于TKI辅助治疗时程、疗效、获益人群等规律仍然颇具争议。因此，现将EGFR-TKIs应用于早期NSCLC术后辅助治疗的相关热点问题进行阐述。

1　EGFR基因状态对EGFR-TKIs辅助治疗的影响

加拿大渥太华医院癌症中心于2013年在《临床肿瘤学杂志》上公布了NCIC CTG BR19Ⅲ期临床研究的最终结果［8］。该研究针对完全切除的NSCLC患者，旨在考察吉非替尼辅助治疗对患者总生存率的影响。患者接受为期2年的吉非替尼或安慰剂（250 mg/d）治疗。在1 242例预定患者中，实际入组503例（不足预计的50%），其中吉非替尼组251例，安慰剂组252例。主要研究终点为6年OS，次要终点以3年DFS为主。在中位时间为4.7年的随访期间，未发现两组间在OS或DFS方面存在差异。而吉非替尼组的生存曲线整个轨迹甚至都在安慰剂组的下方，故于2005年提前终止。该研究纳入了接近50%在辅助化疗中也无获益的ⅠB期患者，TKI中位治疗时间仅4.8个月，并且TKI的治疗效果被大量野生型非选择性人群承受的不良反应掩盖。令人难以理解的是，15例EGFR突变患者的OS生存曲线中，吉非替尼组仍然在安慰剂组下方，吉非替尼增加了死亡风险。今天我们重新审视，不难分析出该项研究的许多不足：该研究于2002年启动时，并未认识到EGFR-TKIs的疗效与EGFR基因突变有关，因此未将EGFR基因突变列为预设分层因素。入组病例数仅15.11%为EGFR基因突变（吉非替尼组36例，安慰剂组40例）。吉非替尼组的中位辅助治疗时间仅4.8个月，而安慰剂组进展后接受TKI治疗时间更长，从而使安慰剂组从TKI获益更多。上述各方面因素注定了这项研究的失败。

2010年美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）一项回顾性研究分析了吉非替尼辅助治疗167例完全切除的Ⅰ～Ⅲ期EGFR基因19或21外显子突变的肺腺癌患者［9］。其中93例19外显子突变，74例21外显子突变。在多因素分析控制下，吉非替尼治疗组（56例）的2年DFS（89% vs 72%，P=0.06）及OS（96% vs 90%，P=0.296）均优于对照组，但差异无统计学意义。且OS数据尚不成熟，有待长期随访以进一步探索分析。这项回顾性研究第一次证明了根治术后EGFR基因突变的NSCLC患者予以EGFR-TKIs辅助治疗有延长DFS和OS的趋势，其优势在于将EGFR基因突变患者作为入组的先决条件。然而，回顾性研究结果并不能成为指导临床实践的可靠证据，仍需证据等级较高的前瞻性研究予以证实。

在2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，加州大学戴维斯综合癌症中心的Kelly等［10］介绍了TKI辅助治疗随机对照研究（RADIANT）试验Ⅲ期研究结果，该研究旨在确定厄洛替尼150 mg/d辅助治疗联合化疗，能否延长完全切除的ⅠB ～ⅢA期EGFR阳性（IHC/FISH阳性）NSCLC患者的DFS。纳入的973例患者中，厄洛替尼组和安慰剂组的DFS无统计学差异，分别为50.5个月和48.2个月（危险比0.90，P=0.32）。厄洛替尼组的中位治疗时间显著短于安慰剂组（11.9个月 vs 21.9个月）。经过中位时间47个月的随访，尚未得出确切的OS数据。161例19外显子缺失或L858R突变患者的亚组分析中，厄洛替尼显示出更佳的中位DFS（46.4个月 vs 28.5个月，危险比0.61，P=0.039 1）。该研究样本量巨大，结果阴性，只有在突变的患者看到DFS的获益。但对于只有16%左右EGFR突变样本量，研究的假说基础（EGFR IHC/FISH阳性的患者更能从TKI治疗获益）存在缺陷，组间不平衡的亚组分析，在EGFR敏感突变患者中的疗效有待进一步证实，TKI辅助治疗对OS的效果也仍为悬案。

2014年ASCO年会上还报道了一项由MSKCC发起的EGFR突变NSCLC术后患者TKI辅助治疗2年的单组前瞻性研究（SELECT试验）［11］。100例患者入组，但厄洛替尼的毒性使部分患者治疗期间减量和停药，11%的患者在1个月内停药，69%的患者完成超过22个月的辅助治疗。中位2年DFS比例达89%。在没有随机对照研究长期随访结果之前，仍难以确定TKI术后治疗能够使患者获益。

综上研究结果，EGFR基因状态是EGFR-TKIs治疗获益的必要前提，所以需要在EGFR基因突变状态的基础上设计临床试验，为其可行性、有效性和安全性提供更高级别的循证医学证据。

2　术后分期对EGFR-TKIs辅助治疗的影响

关于NSCLC术后辅助化疗的LACE荟萃分析显示，Ⅰa期不获益，Ⅰb期获益不明显，Ⅱ期和Ⅲ期获益明显。美国癌症联合委员会（AJCC）第7版肺癌TNM分期系统中T2bN0M0（肿瘤直径＞5 cm，≤7 cm）患者分期由原来的Ⅰb期改为Ⅱa期。2014年第2版美国NCCN指南推荐对于有高危险因素的T2abN0患者可行术后辅助化疗。高危因素包括分化差（包括分化好的神经内分泌癌）、脉管浸润、锲形切除、肿瘤直径≥4 cm，脏层胸膜侵犯及淋巴结受累等。那么，EGFR-TKIs应用于术后辅助治疗是否受到术后病理分期的影响？2010年MSKCC的回顾性研究中得到了吉非替尼治疗组的2年DFS优于对照组，但2年OS差异无统计学意义。进一步分析发现，该研究存在入组病例特征不平衡现象，Ⅰ、Ⅱ期患者比例为70%以上，这部分患者自然生存时间长，因此2年DFS不足以反映总体的结果。接受EGFR-TKIs治疗的Ⅲ期病例显著多于对照组，所以研究结果极可能出现偏倚。

2013年ASCO年会上汇报了一项Ⅱ/Ⅲ期随机、开放性研究（TASTE试验NCT00775385），其目的是评价与标准辅助治疗进行对照的个体化辅助治疗的可行性，研究对象是手术切除后Ⅱ期和ⅢA期非N2的非鳞癌NSCLC患者［12］。在手术切除后2个月内，对照组接受培美曲塞联合顺铂标准辅助化疗4周期，试验组根据EGFR基因状态和切除修复交叉互补1（excision repair cross complement-1，ERCC1）免疫组织化学检测结果接受个体化辅助治疗。具体方案：EGFR基因突变者接受厄洛替尼治疗1年，而EGFR基因野生型者的治疗选择则取决于ERCC1状态制订方案，即ERCC1阴性者接受标准辅助化疗，ERCC1阳性者不予治疗而进行密切观察随访。实际入组150例，试验组76例，其中7例EGFR基因突变接受厄洛替尼靶向治疗（治疗中位时间为276 d），53例接受培美曲塞联合顺铂辅助化疗，16例进入随访观察。两组总计有82%的患者接受标准辅助化疗，其耐受性较好，无显著不良反应，成功率为80%。目前，该临床研究Ⅱ期试验阶段尚未完成，但已停止招募入组病例，研究结果未完全公布。因免疫组织化学检测ERCC1状态的可靠性不如预期，故Ⅲ期试验阶段被迫取消。此研究设计特点在于以EGFR和ERCC1状态作为分子标记物，从分子特征基础上指导个体化选择辅助治疗方案，但是最后接受厄洛替尼治疗的患者数量太少（7/76例），绝大部分患者接受标准化辅助化疗，不能判断EGFR-TKIs术后辅助治疗的临床价值。

2014年ASCO年会上报道的SELECT研究共入组100例患者，其中45%为Ⅰ期患者。研究结果显示，Ⅱ期患者2年DFS率（78%）甚至劣于Ⅲ期患者（91%）。提示我们相对早期患者从EGFR-TKIs辅助治疗中获益不明显，Ⅱ期患者在无随机对照研究长期随访结果之前，仍难确定术后TKI治疗可获益。

目前EGFR-TKIs辅助治疗的几个主要研究（RADIANT、SELECT、MSKCC回顾性研究）均存在最早期患者纳入比例过高的问题，Ⅰ期患者均占入组总数的50%以上，有的甚至达到了70%。这一部分患者即使进行辅助化疗也很难获益。因此，选择高复发风险，如Ⅱ～ⅢA期患者，特别是有淋巴结转移（N1、N2）的人群进行随机、对照的前瞻性研究可以明确哪些术后早期患者更适合进行EGFR-TKIs辅助治疗。

3　EGFR-TKIs合适的辅助治疗时间及与术后辅助化疗的对比

已完成的肺癌术后辅助化疗的研究，除了日本的口服UFT之外，均为4个周期的术后辅助化疗。对于术后的NSCLC患者，含铂辅助化疗仅用3 ～ 4个月就延长了中位OS，那么，EGFR-TKIs辅助治疗的时间多长为宜呢？BR19、RADIANT、SELECT等研究的EGFR-TKIs给药时间均设计为2年，少数小样本研究将EGFR-TKIs给药时间缩短至1年或6个月，S0023研究计划最长给药5年。迄今为止没有一项临床试验探索更短时间TKI辅助治疗的价值，预计未来的临床研究可能要考虑在突变人群中设计较短的TKI辅助疗程。

化疗和EGFR-TKIs均属于全身治疗，部分研究在标准的辅助治疗之上添加EGFR-TKI治疗，究竟如何组合可以获得更多的生存获益？2013年ASCO年会上，中山大学附属肿瘤医院王思愚教授报告了一项小样本EGFR敏感突变的Ⅲa期伴N2淋巴结转移患者的Ⅱ期探索性研究［13］。对照组为培美曲塞联合卡铂辅助化疗，试验组为培美曲塞联合卡铂化疗后口服6个月吉非替尼，两组患者的PFS及OS都有显著差异，这给人们带来了希望和信心。该研究是继2010年美国MSKCC之后第一项由国内设计以EGFR基因状态作为先决条件，开展应用化疗序贯EGFR-TKIs辅助治疗得出显著改善DFS阳性结果的临床研究，并获得较好的安全性和耐受性。尽管OS绝对值延长，但是在统计学上无显著获益，且OS数据尚不成熟，有待长期的随访以进一步探索分析。

与此同时，广东省人民医院吴一龙［14］教授牵头的中国多中心随机开放Ⅲ期试验（NCT01405079），以长春瑞滨联合顺铂作为对照组，研究吉非替尼辅助治疗Ⅱ～ⅢA（N1-N2）期NSCLC EGFR基因突变者。主要终点为DFS，次要终点为OS、3年及5年DFS率、5年OS率、不良反应、生活质量。预计纳入220例EGFR基因19或21外显子突变患者，并排除20外显子T790M突变者。试验组口服吉非替尼（250 mg，1次/d）2年，对照组为长春瑞滨+顺铂联合化疗4周期。预期初步完成时间2016年8月，预期研究结束时间2018年8月。该项研究是将EGFR基因突变状态作为研究的先决条件，并以标准的辅助化疗方案作为对照，设计相对严谨的大型前瞻性随机临床试验。另一项由中山大学附属肿瘤医院王思愚教授［15］牵头的试验（NCT01996098），在EGFR突变的ⅡA ～ⅢA NSCLC手术切除后患者，比较辅助化疗与辅助化疗后序贯埃克替尼的结果。主要终点为DFS，次要终点为OS、不良反应、生活质量。预期纳入477例，预期初步完成时间2016年1月，预期研究结束时间2021年1月。此外，贝达药业股份有限公司发起的一项临床试验（NCT02125240）［16］，是在EGFR突变阳性的Ⅱ～ⅢA期肺腺癌术后患者中，对比埃克替尼和安慰剂治疗2年的DFS。主要终点为DFS，次要终点为OS、肺癌症状和健康相关的生活质量差异、不良反应。预期纳入300例，预期初步完成时间2016年12月，预期研究结束时间2020年12月。

上述3个正在进行的临床研究包含了EGFR-TKIs对比安慰剂、EGFR-TKIs对比辅助化疗、辅助化疗序贯EGFRTKIs对比辅助化疗3种不同模式，从不同角度来验证EGFR-TKIs作为NSCLC术后辅助治疗新手段的可行性。日后研究结束谜底揭晓之时，也许会告诉我们，对于EGFR突变阳性的NSCLC术后患者，单纯EGFR-TKIs辅助治疗是否优于辅助化疗，辅助化疗序贯EGFR-TKIs是否为更优选择，让我们拭目以待。

4　如何选择TKI辅助治疗的人群

综上所述，目前得出EGFR-TKIs可作为NSCLC术后辅助治疗手段的结论还为时尚早，很显然它并不会使得全部NSCLC术后患者获益。未来需要更多严谨的前瞻性、多中心、随机、与标准化疗方案头对头对照的临床试验，为其提供更高级别的循证医学证据。总结目前已知的各项研究结果，不难得出未来的临床研究在入选人群上需要做出甄别，将更有可能从EGFR-TKIs中受益的患者和术后分期相对较晚的患者纳入进来，首先是选择TKI有效率高的EGFR突变阳性的人群，另外要选择高复发风险（如Ⅱ～ⅢA期特别是有淋巴结转移）的人群，这样才更有助于提高研究的成功率。

5　展望

抗肿瘤治疗已经进入靶向治疗的新时代，EGFR-TKIs在EGFR基因突变的晚期NSCLC患者一线、二线、维持治疗等领域中都不逊色于传统化疗，不仅有显著改善患者PFS和提高生活质量的优势，而且药物不良反应相对较少，服用简便，更容易被患者接受。因此，有理由假设，手术后体内可能残存微转移的患者或许能获益于EGFR-TKIs术后辅助治疗。但目前，EGFR-TKIs辅助治疗的临床研究尚缺乏成熟的数据，且部分研究仍在进行中，早期NSCLC术后TKI辅助治疗应仅限于临床试验，不建议作为临床常规治疗。我们期待后续研究的结果，为阐明EGFR-TKI在NSCLC术后辅助治疗的地位提供高级别循证医学证据。

1 Arriagada R， Dunant A， Pignon JP， et al. Long-term results of the international adjuvant lung cancer trial evaluating adjuvant Cisplatinbased chemotherapy in resected lung cancer［J］. J Clin Oncol，2010， 28（1）： 35-42.

2 Arriagada R， Bergman B， Dunant A， et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer［J］. N Engl J Med， 2004， 350（4）：351-360.

3 Früh M， Rolland E， Pignon JP， et al. Pooled analysis of the effect of age on adjuvant cisplatin-based chemotherapy for completely resected non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol， 2008， 26（21）：3573-3581.

4 Mok TS， Wu YL， Thongprasert S， et al. Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma［J］. N Engl J Med， 2009，361（10）：947-957.

5 Dematteo RP， Ballman KV， Antonescu CR， et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised， primary gastrointestinal stromal tumour： a randomised， double-blind， placebo-controlled trial［J］. Lancet， 2009， 373（9669）： 1097-1104.

6 Joensuu H， Eriksson M， Sundby Hall K， et al. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor： a randomized trial［J］. JAMA， 2012， 307（12）： 1265-1272.

7 Piccart-Gebhart MJ， Procter M， Leyland-Jones B， et al. 2-47 trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-Positive breast cancer［J］. Breast Diseases： A Year Book Quarterly， 2006， 17 （2）： 186.

8 Goss GD， O'callaghan C， Lorimer I， et al. Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer： results of the NCIC CTG BR19 study［J］. J Clin Oncol， 2013， 31（27）： 3320-3326.

9 Janjigian YY， Park BJ， Zakowski MF， et al. Impact on disease-free survival of adjuvant erlotinib or gefitinib in patients with resected lung adenocarcinomas that harbor EGFR mutations［J］. J Thorac Oncol，2011， 6（3）： 569-575.

10 Kelly K， Altorki NK， Eberhardt WEE， et al. A randomized，double-blind phase 3 trial of adjuvant erlotinib （E） versus placebo（P） following complete tumor resection with or without adjuvant chemotherapy in patients （pts） with stage IB-IIIA EGFR positive（IHC/FISH） non-small cell lung［J］. J Clin Oncol， 2014， 32（15S）：7501.

11 Pennell NA， Neal JW， Chaft JE， et al. A multicenter phase II trial of adjuvant erlotinib in resected early-stage EGFR mutation-positive NSCLC［J］. J Clin Oncol， 2014， 32（15S）： 7514.

12 Wislez M， Barlesi F， Besse B， et al. Customized adjuvant phase II trial in patients with non-small-cell lung cancer： IFCT-0801 TASTE［J］. J Clin Oncol， 2014， 32（12）： 1256-1261.

13 Li N， Ou W， Ye X， et al. Pemetrexed-carboplatin adjuvant chemotherapy with or without gefitinib in resected stage IIIA-N2 nonsmall cell lung cancer harbouring EGFR mutations： a randomized，phase II study［J］. Ann Surg Oncol， 2014， 21（6）： 2091-2096.

14 Wu YL. Gefitinib Versus Vinorelbine/Platinum as Adjuvant Treatment in Stage II-IIIA（N1-N2） NSCLC With EGFR Mutation［R/OL］. https：//www.clinicaltrials.gov/show/NCT01405079.

15 Wang SY. Icotinib Following Chemotherapy Versus Chemotherapy as Adjuvant Therapy in Stage IIA-IIIA NSCLC With EGFR Mutation（ICTAN）［R/OL］. https：//www.clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01996098.

16 Betta Pharmaceuticals Co.，Ltd. Icotinib Versus Placebo as Adjuvant Therapy in EGFR-mutant Lung Adenocarcinoma［R/OL］. https：// www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02125240.

Advances in EGFR-TKIs as adjuvant therapy in post-surgery of non-small cell lung cancer

LIU Zhefeng， JIAO Shunchang
Department of Medical Oncology， Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853， China
Corresponding author: JIAO Shunchang. Email: jiaosc@vip.sina.com

Lung cancer is the most common malignant disease with the highest mortality， among which non-small cell lung cancer（NSCLC） accounts for nearly 85% of all cases. The first-line treatment for NSCLC is surgery， followed by chemotherapy in order to improve overall survival. However， only 4% - 15% patients demonstrate improved treatment benefit， while chemotherapy-related side effects greatly worsen the quality of life and increase non-tumor-related mortality. EGFR-TKIs are important treatment options for late stage NSCLC with EGFR mutations. Whether or not EGFR-TKIs can be used in intermediate stage NSCLC needs further validation. In this article， we review and discuss the topics on EGFR-TKIs as adjuvant therapy in post-surgery of NSCLC.

non-small cell lung cancer； epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors； tumor therapy

R 734.2

A

2095-5227（2015）07-0751-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.07.029

2015-03-03

国家自然科学基金项目（81173178）

Supported by the National Natural Science Foundation of China（81173178）

刘哲峰，男，博士，副主任医师。研究方向：肺癌的基础和临床相关研究。Email: lzf1220@sina.com

焦顺昌，男，主任医师，教授，博士生导师。Email: jia osc@vip.sina.com