心脏脱细胞基质在心肌组织工程中的应用

白 睿，刘惠亮

1解放军总医院/解放军医学院，北京 100853；2武警总医院 心血管内科，北京 100039

心脏脱细胞基质在心肌组织工程中的应用

白 睿1，刘惠亮2

1解放军总医院/解放军医学院，北京 100853；2武警总医院 心血管内科，北京 100039

近年来，心脏脱细胞基质材料成为心肌组织工程领域炙手可热的明星，其低致敏性和最接近天然的三维结构显示了其在修复、替代坏死心肌和器官再造方面的广阔应用前景。本篇综述着眼于心脏脱细胞基质在心肌梗死治疗以及全器官再造等方面的研究，从心脏脱细胞基质的制备、检测和应用方面进行了系统回顾，并探讨该材料今后的应用前景与方向。

心脏脱细胞基质；心肌组织工程；心肌梗死；器官再造

网络出版时间：2015-04-03 16:33 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150403.1633.007.html

脱细胞基质是通过物理、化学和生物方法将天然组织的细胞成分全部清除，而完整保留的细胞支架及细胞外基质成分。近年来，脱细胞基质由于最接近天然的组织结构和细胞特定微环境及低致敏性等优点，受到广大学者的青睐。从1999年O'Brien等［1］开始探索并制备脱细胞基质作为人工主瓣膜以来，研究人员一直在寻求其最佳的制备方法。近10年，心脏脱细胞的方法不断改善并日益成熟，为其在心肌组织工程方面的应用打下了坚实的基础。目前，心脏脱细胞基质主要用于体外心脏组织、器官再造以及体内移植研究。本文从心脏脱细胞基质的制备、评价和应用三方面探讨该材料的应用前景与方向。

1　心脏脱细胞基质的制备

制备脱细胞基质的基本原理就是利用多种方法将心脏内驻留的细胞成分全部破坏并清除，同时尽可能完整地保留心脏的支架及血管结构和细胞外基质（extracelluar matrix，ECM）成分［包括胶原、糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）、黏连蛋白和多种小分子活性物质等］［2-3］。目前脱细胞常用物理、化学、酶解等方法。通过对这些方法的综合应用，最终达到破坏细胞膜、清除核酸和其他细胞成分的目的［4］。

1.1 物理洗脱法 物理洗脱即利用冷冻、直接冲洗、超声法和搅拌法等方法将细胞成分去除。对于较为坚韧的组织（如肌腱、韧带等），快速冷冻法最为常用［5-6］。快速冷冻可以使组织和细胞内部形成大量冰晶，从而达到迅速破坏细胞膜，使细胞溶解的目的。通过这种暴力的方法破坏细胞还不够，要彻底洗脱细胞成分，还需再利用冲洗法通过灌流液在器官脉管结构内不断地循环冲洗，方可达到目的［7］。对于较为柔软的组织（肺、肝等），直接用冲洗法灌流即可去除大部分细胞成分。另外，超声和搅拌法通常会结合化学洗脱法一起进行。利用超声或搅拌首先使细胞物理破碎，再利用化学洗涤剂将破碎的细胞成分逐渐洗脱［8-9］。而心脏是介于坚韧和柔软之间的器官，其脱细胞通常不会采用过于暴力的方法，以免破坏结构。

1.2 化学洗脱法 可用于洗脱的化学物质种类繁多，最常见的有酸碱洗脱法、高渗-低渗溶液洗脱法和洗涤剂洗脱法。酸碱洗脱的原理均是利用化学酸/碱性环境破坏分子结构，最终达到清除细胞的目的。其中，过氧乙酸是一种薄层组织常用的酸性洗脱剂，它能够在清除核酸成分的同时较好地保留细胞外基质成分［10-11］。而醋酸则会溶解胶原成分，但对GAG保留较为完整。另外，碱性洗剂（氢氧化钙、氢氧化钠、硫化钠等）作用强烈，对细胞和ECM破坏较大，多被用在真皮组织早期的毛发脱除上［12-13］。高渗-低渗洗脱原理主要是利用高渗盐溶液溶解DNA，而低渗液使细胞溶解，从而清除细胞成分。在实际应用中，经常将组织在高渗-低渗液中交替浸泡而达到洗脱目的。洗涤剂是指非离子、离子和两性离子洗涤剂，包括Triton-X100、十二烷基磺酸钠（sodium dodecyl sulfonate，SDS）等。其作用温和，易于操作，是目前针对心脏最常用的洗脱法。Triton-X100是代表性非离子洗涤剂，它能有效地分离细胞膜-膜连接和膜-蛋白连接，而对蛋白-蛋白连接破坏较小。实验中应用Triton-X100洗脱时间差异很大，从几个小时到几天不等，这主要是根据具体的器官组织和联合洗脱效果而定，如果洗脱时间过长，也会对层黏连蛋白和GAG造成破坏［9，14-16］。离子洗涤剂的代表是SDS，它对细胞的破坏作用强于Triton-X100，更适合洗脱较为坚韧的器官。但是使用SDS洗脱必须要更加严格地控制时间及浓度，否则SDS容易破坏ECM的超微结构并使生长因子大量流失［17-19］。目前心脏脱细胞多联合应用SDS和Triton-X100。两性洗涤剂作用介于上述二者之间，常用的试剂有CHAPS［9］、SB-10、SB16等［20-21］，它们主要用于动脉和神经的脱细胞过程，并且常与Triton-X100联合应用。

1.3 生物酶洗脱法 生物酶洗脱是利用酶解作用破坏细胞膜从而清除细胞成分的方法。常见的酶试剂有核酸酶、胰酶、胶原酶、Dispase酶等。通常针对不同细胞成分使用对应的酶能够使其高效降解，另外还可以清除不需要的ECM组分。然而需要注意的是，残留的酶成分会降解ECM，甚至引起继发的免疫反应。核酸酶包括DNA酶和RNA酶，是针对核苷酸序列的高效酶，主要用于组织溶解后核酸成分的清除［3，20］。胰酶是一种强效的丝氨酸蛋白酶，对于细胞和GAG破坏效果小，但对胶原和弹力蛋白作用强烈，可用于洗脱的初始阶段，用来破坏组织超微结构，以利于其他洗脱剂的渗入，但要避免其对组织的过度破坏。胶原酶可破坏组织结构，只用于不需要保留组织结构的洗脱［22］。

以上几种脱细胞方法各有优缺点，实际应用中为了达到理想洗脱效果，通常会采用联合洗脱策略。另外，根据洗脱目的选择适当的洗脱策略，在洗脱过程中逐渐摸索最佳的浓度和时间是脱细胞过程最重要的环节之一。

2　心脏脱细胞基质的评价

心脏脱细胞是否成功，主要从以下几个方面评价：细胞成分是否被完全清除、心脏ECM成分水平如何、心脏三维结构和脉管结构是否保存完整等。细胞成分的清除是脱细胞最重要的目的之一，残余的细胞成分会在体外培养细胞时引起细胞相容性问题，在体内应用时引发宿主免疫反应，其中最主要的是一些双链DNA成分。虽然很难做到完全清除，但必须小于一定比例才不会引起前述问题。一般可以利用检测试剂盒将脱细胞基质中DNA提取出来，分光光度仪半定量检测，或免疫荧光染色（DAPI/H&E）后在显微镜下观察。目前公认的安全标准：1）干重每毫克ECM中双链DNA重量＜50 ng；2）免疫荧光染色（DAPI/H&E）后显微镜下无可见的细胞核成分［23］。确认细胞成分清除后，制备的心脏脱细胞基质ECM成分是否得以最大程度保留就成为我们接下来关心的问题。心脏ECM包括胶原、GAG、弹力蛋白、纤维蛋白、层黏连蛋白和生长因子等，目前并没有各个成分含量的统一标准，每个实验团队通过不同的脱细胞方法得到的数值也不尽相同，但我们可以通过Western blotting、ELASA检测、质谱分析等方法对各个成分做初步的定量分析，根据实验目的判断制备的脱细胞基质是否能够满足需要。

在全器官再造研究中，能够完整保留全心脏脱细胞基质三维骨架结构和脉管结构是再细胞化的首要前提，也是全器官再造的最大亮点。一般可通过大体观察，或利用显微镜/扫描电镜观察评价心脏脱细胞基质的三维拓扑结构及脉管结构，还可以通过主动脉逆行灌流的方法将染料从主动脉注入，心脏的各级脉管结构即可清晰地显示出来。

3　心脏脱细胞基质在心肌组织工程研究中的应用

目前，脱细胞基质在心肌组织工程上的应用主要分为3个方向：1）基于脱细胞基质片层的“创可贴”心肌组织工程研究；2）基于脱细胞基质的可注射性心肌组织工程研究；3）基于心脏全器官脱细胞-再细胞化的人工心脏再造研究。

3.1 基于脱细胞基质片层的“创可贴”心肌组织工程研究1999年，O'Brien等［1］利用脱细胞基质制备人工主动脉瓣膜，并成功移植入山羊体内，由此开启了人们对脱细胞基质应用的探索之路。之后，人们陆续将脱细胞基质应用于各个领域。2011年，Godier-Furn é mont等［24］将人骨髓干细胞加入生长因子TGFβ，种植在心脏脱细胞基质-纤维蛋白水凝胶片层上，构建了“创可贴”式心肌补片，首次将脱细胞基质应用于心肌梗死的干细胞治疗。研究表明，工程心肌组织片层能够促进旁分泌因子如生长因子的分泌，由此加强了干细胞的生长和分化，并明显增加了心肌梗死部位新生血管的生成。同年，Ng等［25］研究了人胚胎干细胞以及人胚胎干细胞来源的间充质干细胞在心脏脱细胞基质是的生长分化。在静置培养两周后，干细胞开始表达心肌细胞特异性标志，由此证明了脱细胞基质能够促干细胞向心肌分化。然而将该材料植入大鼠体内后，却发现表达心肌标记物的心肌片层并没有收缩功能。因此，关于利用脱细胞基质构建心肌组织片层的研究还有很多问题需要明确，如怎样使干细胞在脱细胞材料上更好地分化并具有功能性将成为未来研究的重点方向。

3.2 基于脱细胞基质的可注射性心肌组织工程研究 脱细胞-再细胞化心肌片层只能用于外科治疗修复心肌，在临床上创伤大、风险高，应用受到很大限制。而可注射性水凝胶则能通过内科微创注射的方法将材料或者细胞递送到心肌梗死部位，其微创、安全、可控性强等优点大大扩展了脱细胞基质材料在临床的应用。水凝胶种类繁多，常见的有藻酸盐、纤维蛋白水凝胶、胶原、壳聚糖、脱细胞基质等。其中，脱细胞基质材料致敏性低，含有丰富的生物活性成分，其水凝胶形式能够作为可注射性支架材料携带干细胞，不但能够提供最天然的细胞外微环境，而且可以提高干细胞在体内的滞留率，调节其生物学行为。2009年，Singelyn等［26］首次将心脏脱细胞基质制备成水凝胶形式，详细测定了水凝胶中各个成分及其含量，并证明了其良好的生物相容性，揭示了其巨大的临床应用潜力。2011年，Duan等［27］进一步将心脏脱细胞基质水凝胶（ECM）与Ⅰ型胶原（collagen，COL）复合培养人胚胎干细胞，研究表明，与单纯胶原相比，ECM∶COL=3∶1（V∶V）时干细胞表达心肌细胞标记物cTnT明显升高。而且肌钙蛋白Ⅰ和细胞连接蛋白Cx43的表达增高也证明了ECM能够促进干细胞的成熟，另外，ECM培养的胚胎干细胞中具有功能收缩特性的细胞数量明显增多且收缩力增强，也表明了ECM使分化成熟的胚胎干细胞具备良好的收缩功能。2012年，Seif-Naraghi等［28］用心包脱细胞基质水凝胶携带肝素结合生长因子，证明了可注射材料能够使生长因子在缺血心肌组织内有效滞留，并显著加强了心肌梗死区域新生血管的形成。次年，该团队进一步证实了可注射性脱细胞基质水凝胶在心肌梗死治疗方面的安全性及有效性［29］。同年，Singelyn等［30］用NOGA-guided MyoStar导管在大鼠心肌梗死部位注射心脏脱细胞基质水凝胶，结果表明，注射部位内源性心肌细胞明显增加，且具有良好的收缩功能，并成功应用于猪心肌梗死模型上，为脱细胞基质进一步的临床应用打下了基础。

3.3 基于心脏全器官脱细胞-再细胞化的人工心脏再造研究 对于终末期心衰的患者，器官移植是唯一有效的治疗方法。然而供体短缺和受体免疫排斥反应都制约着器官移植的发展。近年来，基于心脏全器官脱细胞-再细胞化的人工心脏再造研究的出现和发展，给心衰终末期患者带来了新的希望。2008年，Ott等［7］首次报道了大鼠心脏的成功再造，一举震惊世界。他们首先对大鼠心脏进行脱细胞处理：利用1% SDS+1% Trion-X100联合洗脱，从主动脉逆行灌注，SDS持续12 h灌注后，可见大鼠心脏逐渐透明，1% Trion-X100灌注0.5 h后，H&E染色及电镜观察可见心脏的细胞成分基本完全洗脱，瓣膜及血管结构完整，由此成功制备了心脏全器官脱细胞支架。该团队在此基础上，将原代大鼠心肌细胞作为种子细胞，通过主动脉灌注和多点注射将细胞种植在脱细胞支架上。培养4 d后，再细胞化的人工心脏开始出现搏动，8 d后即能实现初步的泵血功能-相当于成年大鼠左心室射血分数的2%或人类胎儿（约4个月）左心室射血分数的25%。此实验的成功为此后器官再造的探索注入了一针强心剂，之后诸多全器官再造的实验如雨后春笋般涌现出来。2010年，Wainwright等［31］在Ott团队的基础上改进了心脏全器官脱细胞的洗脱方法，为脱细胞基质的进一步应用奠定了基础。2011年，Akhyari等［32］将自动控制系统引入全器官脱细胞，实现了时间、温度等条件的精确控制，大大提高了脱细胞的效率和稳定性。2012年，Patel等［33］分析了脱细胞基质的3D结构、几何构成、组成成分和血管结构，并开始探索全器官脱细胞基质对干细胞的影响。他将人骨髓干细胞作为种子细胞种植于心脏全器官脱细胞基质中，结果表明，脱细胞基质可以促进干细胞的黏附、排列和生长分化。鉴于干细胞在器官再造方法的巨大优势，2013年，Lu等［34］进一步将人iPS细胞种植于全器官脱细胞基质中，构建出具有一定电生理特性和搏动功能的心脏，进一步发展了脱细胞基质在干细胞治疗方面的应用。

虽然上述研究取得了一些令人鼓舞的结果，但如今再造心脏的功能水平还与天然心脏有着不小的差距，要将人工心脏应用于临床，我们还有很长的路需要探索。近年来，导电纳米材料成为组织工程领域炙手可热的明星，其凭借纳米级的尺径、良好的机械特性与优异的导电特性在与脱细胞基质结合后将有广阔的应用前景。2014年，Shevach等［35］就将人大网膜脱细胞基质与导电纳米材料（纳米金颗粒）结合，用于心肌细胞的培养。结果表明，纳米金颗粒不仅增强了脱细胞基质的机械强度，更促进了心肌细胞在脱细胞基质上的生长以及电化学偶联的发育成熟。脱细胞基质材料与纳米材料的结合有望成为未来器官再造的新方向，为脱细胞基质的进一步应用奠定了基础。

4　结语

心脏脱细胞基质材料是近年来新兴的生物材料，它拥有极低的致敏性并且保留了除细胞成分以外的几乎所有生物活性成分和完整的三维结构，因此成为组织工程领域的研究热点。从2008年Ott等成功制备出心脏脱细胞基质至今，脱细胞方法一直在不断改进，目前制备的效率和质量较前都有了较大提高，而更加精确可控的方法也在探索中。心脏脱细胞支架材料在心肌组织工程领域应用广泛，它可与种子细胞共培养后作为心肌补片修复损伤心肌，也可作为可注射水凝胶携带/不携带种子细胞用于心肌梗死治疗，在全器官再造研究中更是扮演着重要的角色。目前作为工程化心肌组织，多项研究表明，脱细胞基质片层/水凝胶在心肌梗死治疗中可促进心肌的修复及愈合、血管的再生、干细胞向心肌的分化。可注射性水凝胶材料由于易于操作、安全性高而成为今后临床应用的重要方向，而注射方式的选择优化、种子细胞的选取、脱细胞基质材料的改良都将成为之后研究的重点。在全器官再造的研究中，研究人员已经利用心脏脱细胞基质成功再造出人工心脏，然而，其功能性距临床需要有一定差距，许多问题还有待解决，如脱细胞基质材料的制备及功能优化、种子细胞的选择和植入方式、再细胞化的培养方法等。目前已有研究人员利用导电纳米材料改性脱细胞基质，并证明了该材料对心肌细胞电生理成熟的促进作用。今后研究的重点仍将放在材料改良与细胞培养等各方面条件的优化上，以期得到更接近天然心脏的再造器官，为其在临床器官移植或离体药学实验等方向的应用奠定基础。

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Heart decellularized matrix application in cardiac tissue engineering

BAI Rui1， LIU Huiliang2
1Chinese PLA General Hospital/Chinese PLA Medical School， Beijing 100853， China；2Department of Cardiology， General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces， Beijing 100039， China
Corresponding author: LIU Huiliang. Email: rubywhite333@gmail.com

In recent years， heart decellularized matrix has become attractive for its hypoallergenic and native scaffolds with intact 3D anatomical architecture. It shows broad application prospects in the repair or replace of necrotic myocardial and organ engineering. In this review， we focus on the study of heart decellularized matrix in treatment of myocardial infarction and organ engineering，conduct a systematic review from the preparation， testing and application of heart decellularized matrix， and discuss the direction and application way of this material in the future.

heart decellularized matrix； myocardiac tissue engineering； myocardial infarction； organ regeneration

R 318.08

A

2095-5227（2015）07-0755-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.07.030

2015-01-27

全军医学科技青年培育项目（13QNP147）

Supported by the Medical Science and Technique Training Foundation for Youths of the Chinese People's Liberation Army （13QNP147）

白睿，女，在读博士，医师。研究方向：心血管疾病。Email: 467001365@qq.com

刘惠亮，博士，主任医师，教授，博士生导师。Email: rubywhite333@gmail.com