玉屏风处方原料农药残留和重金属及有害元素分析△

肖苏萍，尚兴朴，郭凯，王浩，王继永，高永坚

1.中国中药有限公司，北京 100195；2.中国中药控股有限公司，广东 佛山 528303

玉屏风为中药名方，主要成分为黄芪、白术、防风，具有益气、固表、止汗功效[1]，是气虚体质的补气良方。玉屏风作为古代经典名方，以其独特疗效占具市场份额，仅国产药品注册上市的口服液、丸剂和颗粒剂等不同剂型产品就有108个，玉屏风颗粒经现代化制造设备提取、浓缩、制粒而成，现为国药集团广东环球制药有限公司独家和国家基本药物剂型品种，年销售额达3亿元。近年来，有大量文献报道玉屏风制剂的现代药理研究和临床应用，尤其是玉屏风对儿科反复呼吸道感染、感染后咳嗽、哮喘、肺炎支原体肺炎等疾病治疗效果多有报道[2]。2017年，玉屏风颗粒用于慢性阻塞性肺疾病的随机、双盲、多中心临床研究结果表明，玉屏风颗粒可有效治疗慢阻肺。2018年，玉屏风颗粒治疗小儿反复呼吸道感染随机、双盲、多中心临床试验结果表明临床疗效较好，未出现不良反应、临床安全性高。面对经典名方玉屏风制剂临床疗效的不断挖掘和发现，市场用量的逐步扩大，为保障药品安全和质量，控制其处方药材、饮片来源的农药残留和重金属及有害元素含量非常有必要。本研究采取原子吸收分光光度法和气相色谱法对玉屏风处方黄芪、白术、防风3种不同产地药材和饮片的重金属及有害元素和农药残留进行检测分析，以期对制剂生产的原料选择提供一定参考依据。

1 材料

1.1 样品

2017年分别从黄芪、白术、防风各主产地收集药材和饮片样品39份，其中黄芪样品14份，白术样品14份，防风样品11份。经中国中药有限公司王继永研究员鉴定，确认为黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao、白术AtractylodesmacrocephalaKoidz.和防风Saposhnikoviadivaricata(Turcz.) Schischk.药材和饮片。样品信息见表1。

表1 样品信息

1.2 仪器和试药

Clarus 580气相色谱仪(美国珀金埃尔默公司)；DB-1701毛细管柱(30 cm×0.25 mm，美国安捷伦公司)；63Ni -ECD 电子捕获检测器；日本岛津 AA6880 原子吸收分光光度计，ASC6880 自动进样器，WR-1 型微波样品处理系统(北京美诚科贸集团)。六六六(BHC：α-BHC、β-BHC、γ-BHC、δ-BHC)，滴滴涕(DDT：pp′-DDE、pp′-DDD、op′-DDT、pp′-DDT)及五氢硝基苯(PCNB)对照品溶液(质量浓度均为 100 μg·mL-1)均购自农业部环境保护科研监测所；砷、镉、汞、铅、铜标准溶液均购自中国计量科学研究院；丙酮、石油醚(沸程 60～90 ℃)、二氯甲烷均为色谱纯，其余试剂均为分析纯，水为超纯水。

2 测定方法和结果

农药残留测定的色谱条件、对照品、供试品溶液制备以及测定方法参照《中华人民共和国药典》通则2341农药残留量测定法中的第一法9种有机氯类农药残留量测定法进行测定[1，3]，测定结果见图1、表2。重金属及有害元素砷、镉、汞、铅、铜的测定条件，标准品贮备液和供试品溶液的制备，标准曲线的制备以及测定方法参照《中华人民共和国药典》通则2321铅、镉、砷、汞、铜中的原子吸收分光光度法进行测定[1，3]，样品重金属及有害元素残留量测定结果见表3。

注：由上至下分别为：对照品图谱，白术药材图谱，黄芪药材图谱，防风药材图谱；1～9分别为α-六六六，五氯硝基苯，γ-六六六，β-六六六，δ-六六六，pp′-DDE，op′-DDT，pp′-DDD，pp′-DDT。图1 对照品和药材农药残留图谱

表2 黄芪、防风、白术有机氯类农药残留量测定mg·kg-1

注：—表示未检出，总六六六检出限为0.007 mg·kg-1，总滴滴涕检出限为0.025 mg·kg-1，五氯硝基苯检出限为0.002 mg·kg-1。

表3 不同产地黄芪、防风、白术5种重金属及有害元素测定 mg·kg-1

注：—表示未检出，其中铅的检出限为0.002 4mg·kg-1，镉的检出限为0.000 1mg·kg-1，砷的检出限为0.000 48mg·kg-1，汞的检出限为0.000 51mg·kg-1，*表示超出标准。

3 结果分析与讨论

3.1 农药残留和重金属含量情况分析

目前，《中华人民共和国药典》仅对这3种药材中黄芪药材和饮片的农药残留和重金属及有害元素进行限量要求，未对所有中药材及饮片的重金属及有害元素进行限度规定；除另有规定外，每1 kg中药材或饮片农药残留限量有统一规定(表4)。除另有规定外，中药注射剂按各品种项下每日最大使用量计算，镉不得超过3 μg，铅不得超过12 μg，汞不得超过2 μg，砷不得超过6 μg，铜不得超过150 μg[4]，未对其他中成药剂型进行重金属及有害元素限量规定。

表4 农药残留和重金属及有害元素在不同标准中的限值 mg·kg-1

注：《香港中药材标准》中六六六为α，β，δ等异构体之和，五氯硝基苯为五氯硝基苯、五氯苯胺与甲基五氯苯硫醚之和。

由表2可知，黄芪、防风、白术3种药材和饮片农药残留量均符合《中华人民共和国药典》[1]《香港中药材标准》和《中华人民共和国药用植物及制剂进出口绿色行业标准》的规定，说明这3种药材样品在人工种植过程中，农药使用控制较好，残留率低。

由表3可知，产自黑龙江佳木斯的防风药材中的镉，产自湖南、浙江磐安白术药材中的镉以及产自四川、浙江磐安、河北定州的白术药材中的铜略超出标准外，其他均符合《中华人民共和国药典》《香港中药材标准》和《中华人民共和国药用植物及制剂进出口绿色行业标准》。相对《德国药典》对汞(≤0.1 mg·kg-1)和镉(≤0.2 mg·kg-1)限量要求，防风的4个产地有3个产地的汞都超标，产自山西应县的黄芪的镉也超标。白术和防风药材是否对重金属有蓄积作用，目前对这2种药重金属研究的报道较少，需进一步用实验数据验证。

3.2 不同检测方法对重金属及有害元素含量差异分析

课题组曾利用电感耦合等离子体原子发射光谱法对同产地同批黄芪药材中的铅、镉、铜等3种重金属元素进行测定分析，测定结果与本文中利用原子吸收分光光度法测定分析结果略有差异，这可能与两种方法检出限、检测原理和干扰因素有关。《中华人民共和国药典》规定重金属及有害元素检测项的中药材品种检测方法照“通则2321原子吸收分光光度法或电感耦合等离子体质谱法”测定，“通则0411电感耦合等离子体原子发射光谱法”也可用于多元素的测定，方法基本同电感耦合等离子体质谱法，但鉴于本课题组对黄芪各重金属及有害元素检测结果比较，建议选择原子吸收分光光度法和电感耦合等离子体质谱法进行中药材及饮片重金属及有害元素检测。

3.3 玉屏风制剂质量控制预测分析

血液中汞含量达到200 μg·L-1时能导致肾障碍、震颤乃至麻痹；镉被国际癌症研究中心于1992年确认为IA级致癌物，被美国毒物管委会列为第6位危害人体健康的有毒物质，镉是已知的最易在体内长期蓄积的毒物[5]。重金属元素半衰期长、不易分解，易在人体内蓄积，当蓄积到一定含量时，可导致各种疾病发生[6]。从基于玉屏风处方来源的3种药材和饮片39个产地农药残留和重金属测定结果来看，超出标准的总体比例很小，玉屏风药品质量和安全有所保障。但要走上国际市场，还需要加强3种药材种植生产中土壤、农药、化肥和除草剂等选择和使用，达到以环保标准为基础的绿色认证制度要求。

对于儿童用药，《美国药典》对膳食补充剂中的铅和汞要求不超过0.02 mg·kg-1，镉不超过0.006 mg·kg-1，砷不超过0.01 mg·kg-1。由原国家卫生和计划生育委员会发布的《食品安全国家标准 保健食品》(GB 16740—2014)规定婴幼儿保健食品总砷不超过0.3 mg·kg-1，总汞不超过0.02 mg·kg-1，固态或半固态保健食品的铅不超过0.3 mg·kg-1，液态的铅不超过0.02 mg·kg-1。根据这些标准情况以及国内中药材种植栽培现状，建议玉屏风颗粒儿童用药提升药品质量标准，包含重金属和农药残留限量要求，严控药品质量和安全，以促进玉屏风颗粒更大使用率，造福于广大疾病患者。