清补地龟汤治疗气虚湿热型慢性肾脏病4期患者的临床研究△

孟元，王悦芬*，陈东，王雨，赵文景，张炳厚，吕翠岩，李倩

（1.首都医科大学附属北京中医医院肾病科，北京 100010；2.中国人民解放军第305医院血液透析中心，北京 100017）

慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）是世界公共卫生难题，我国成年人CKD患病率约为10.8%[1]。CKD与终末期肾脏病（end-stage renal disease，ESRD）、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）、全因死亡风险呈正相关[2]。目前延缓CKD进入终末期肾脏病的西医治疗手段亟待拓展。肾素血管紧张素系统阻断剂（renin-angiotensin system inhibitors，RASI）联合中草药治疗CKD4期患者的安全性和临床疗效尚在探索中[3]。首都国医名师张炳厚教授自拟清补地龟汤方治疗CKD患者，疗效确切[4]。课题组前期回顾性队列研究发现，清补地龟汤具有延缓气虚湿热型CKD 3期患者肾脏病进展的作用，且安全性稳定[4]。本试验通过随机对照研究，进一步评估了CKD4期患者长期应用清补地龟汤联合缬沙坦的耐受性、安全性、有效性，现汇报如下。

1 资料和方法

1.1 病例选择

于2015年1月至2017年3月共纳入符合标准的患者44例，病例来源于首都医科大学附属北京中医医院、中国人民解放军第305医院就诊的患者。借助SAS9.4统计分析软件产生受试者所接受的随机安排，按1∶1比例随机将患者分成试验组和对照组各22例。完成有效病例40例，3例患者因出现高钾血症，停用缬沙坦胶囊、中药代煎剂，终止试验，1例未按期随访，脱落率为4.76%。本研究已获首都医科大学附属北京中医医院伦理委员会批准。

1.2 患者一般情况基线资料比较

对照组、试验组患者基线时年龄、性别、血压、血肌酐（serum creatinine，SCr）（酶法）、肾小球滤过率估算值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、24 h尿蛋白定量（24-h urine protein excretion，24-h UP）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血钾（kalium，K）、血尿酸（uric acid，UA）、血白蛋白（albumin，ALB）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。两组原发病秩次前3位：无肾穿原发小球病、高血压肾损害、糖尿病肾脏病，分布相似；两组治疗前中医证候总分及主证、次证积分基线齐（P＞0.05）。

表1 试验组患者基线时的一般情况比较（±s，n＝20）

表1 试验组患者基线时的一般情况比较（±s，n＝20）

注：1 mmHg＝0.133 kPa。

项目 试验组 对照组性别（男／女） 9／11 11／9年龄／岁 51.00±10.72 53.00±9.18收缩压／mmHg 145.25±9.10 147.50±10.70舒张压／mmHg 91.50±7.27 91.50±9.33 Hb／g·L－1 103.70±14.68 102.15±9.50 ALB／g·L－1 37.76±3.65 37.04±4.69 SCr／μmol·L－1 220.28±30.72 225.52±24.76 eGFR／mL·（min·1.73 m2）－1 25.22±3.50 24.84±4.45 24－h UP／g·（24 h）－1 1.03±0.52 1.08±0.41 BUN／mmol·L－1 13.69±3.19 13.19±3.51 UA／μmol·L－1 405.79±116.49 417.88±57.95 K／mmol·L－14.81±0.55 4.77±0.49

1.3 随访

进行6个月随访，终点事件为SCr翻倍或进入终末期肾衰竭（肾脏替代治疗）或死亡，同时采集于基线相同的临床参数。

1.4 诊断标准

西医诊断标准：参照美国肾脏病基金会制定的《慢性肾脏病临床实践指南》提出的诊断标准和肾功能分期标准 [肾脏病生存质量指导（K／DOQI）][5]，（国家疾病编码：ICD－NO3.906—NO3.910）；慢性肾脏病临床分期标准：参照改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）2012年提出的慢性肾脏病评估与管理临床实践指南[6]；肾小球滤过率估算公式：参照2009年EPI-GFR公式（白人或其他人种）[7]。

1.4.2 中医疾病标准 参照 《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语疾病部分》[8]。

1.4.3 中医证候诊断及评分标准 参照 《24个专业104个病种中医临床路径》[9]并结合 《中药新药临床指导原则》（试行）[10]、中华中医药学会肾病分会·慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）[11]。

1.5 纳入与排除标准

1.5.1 纳入标准 1）符合 CKD4期诊断的患者；2）采用非肾脏替代治疗，感染、酸中毒、电解质紊乱等得到有效控制；血压控制在120～160／60～90 mmHg，且长期口服RASI的患者；3）年龄在18至70岁之间；4）24-h UP≤2.0 g。5）符合脾肾气虚、湿热证候主症的患者；6）血K≤5.5 mmol·L－1。

1.5.2 排除标准 1）妊娠或准备妊娠及哺乳期妇女；2）合并心、脑、肺、肝和造血系统等严重原发性疾病，过敏体质者；3）无法合作者，如精神病患者；4）急性肾损伤患者，或肾移植术后；5）各种肿瘤继发肾脏病患者及结核病等消耗性疾病患者；6）正在参加其他药物临床试验者或12周内参加过其他临床试验者；7）12周内用过糖皮质激素、免疫抑制剂、雷公藤制剂。

1.6 中医证候积分值评估

中医证候积分值的计算，均按症状的轻、中、重程度，分别记0、2、4、6分，主证记分加倍，主证和次证记分相加，即为总分值。

1.7 疗效评定标准

参照 《中药新药临床研究指导原则（试行）》进行制定[10]。

1.8 治疗

试验组、对照组均予基础治疗，试验组加用中药治疗。

1.8.1 基础治疗 1）低蛋白饮食＋口服复方α酮酸片 0.63 g·（5kg）－1，2.52～5.04 g，每天口服3次。2）每天口服1次缬沙坦80 mg基础上可加用其他类降压药物控制血压。3）每天口服1次阿托伐他汀钙20 mg调脂。4）维持原有纠正贫血、纠正矿物质和骨异常方案。

1.8.2 中药治疗 清补地龟汤方：黄芪30 g，熟地黄20 g，龟甲（醋龟甲）30 g，全当归15 g，土茯苓30 g，土大黄（羊蹄）20 g，石韦30 g，代煎，每日2次，每次200 mL，在观察期内保持患者处方一致。

1.9 观察指标及疗程

一般情况（血压、心率），治疗前后监测SCr（酶法）、eGFR、24-h UP、Hb、血 UA、血 K、血 ALB以及中医证候积分值治疗前后的变化。安全性指标有血、尿常规、便常规、肝功能、血脂、心电图，疗程6个月。

1.10 统计分析

采用SPSS 17.0统计软件进行，检验水准α为0.05。符合正态分布的连续变量使用（±s）表示，不符合则使用中位数和四分位数（P25～P75）表示；分类变量使用百分数表示。计量资料使用t检验或非参数检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用Kruskal-Wallish分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 试验组与对照组治疗后SCr、eGFR、24-h UP、UA、K、Hb、ALB变化

试验组治疗前后SCr无统计学差异（P＞0.05）；对照组治疗后SCr上升有统计学差异（P＜0.05），两组eGFR、24-h UP无明显变化（P＞0.05）；试验组治疗后血红蛋白（Hb）上升有统计学意义（P＜0.05），对照组无明显变化（P＞0.05）；见表2。

2.2 试验组与对照组中医证候积分改善评价

试验组治疗后中医证候总积分、中医主证积分“倦怠乏力、腰膝酸软、舌苔黄腻”及次证积分“脘腹胀满、大便不实”下降有统计学差异（P＜0.01），对照组均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 试验组与对照组治疗后SCr、eGFR、24-h UP、UA、K、Hb、ALB比较（±s，n＝20）

表2 试验组与对照组治疗后SCr、eGFR、24-h UP、UA、K、Hb、ALB比较（±s，n＝20）

注：治疗后与治疗前对比，*P＜0.01；试验组与对照组对比，△P＜0.05。

试验组对照组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后SCr／μmol·L－1 220.28±30.72 215.66±34.32 225.52±24.76 281.22±107.23*△eGFR／mL·（min·1.73 m2）－1 25.22±3.50 26.00±4.44 24.84±4.45 21.85±8.62 24-h UP／g·（24 h）－1 1.03±0.52 1.13±0.48 1.08±0.41 1.42±0.83 UA／μmol·L－1 405.79±116.49 380.52±99.86 417.88±57.95 422.79±74.21 K／mmol·L－1 4.81±0.55 4.72±0.45 4.77±0.49 4.86±0.71 Hb／g·L－1 103.70±14.68 111.75±9.81*△ 102.15±9.50 101.61±14.26 ALB／g·L－1 37.76±3.65 39.31±5.04 37.04±4.69 38.31±3.7项目84

表3 试验组与对照组治疗前后中医证候积分比较（n＝20）

2.3 试验组与对照组治疗后临床疗效比较

试验组总有效率60%，对照组为25%；试验组优于对照组，有统计学差异（P＜0.01），见表4。

表4 试验组与对照组治疗后临床疗效比较（n＝20）

3 讨论

中西医结合改善CKD4期患者预后的优势已逐渐显露[3]，但目前仍缺乏疗效及安全性的高质量研究。大样本报道中，尿毒清颗粒治疗CKD3b～4期患者24周后肾功能较基线无明显差异，但优于安慰剂[12]；中成药辨证论治CKD4期患者24周后肾功能无显著变化，但优于单用西药的对照组[13]；小样本研究显示，补脾益肾方及氯沙坦治疗CKD4期脾肾气虚湿浊瘀阻患者6个月后；治疗组治疗前后eGFR、蛋白尿无明显变化[3]；中医证候积分的下降有统计学差异，优于单用化学药的对照组；本研究结果与文献报道基本一致。

本研究纳入对象为中年，血压管理较好，营养状况良好，少至中等量蛋白尿，长期口服RASI，血钾正常且依从性好的CKD4期患者。在6个月的观察期内，两组患者蛋白尿均无上升趋势。已有研究显示，显性蛋白尿且SCr＞2 mg·dL－1的患者经过服用缬沙坦36个月的治疗，蛋白尿呈下降趋势，但仍无法阻止肾功能持续下降[14]；本研究未获得相似降蛋白尿的结果，可能与样本量少、观察期短有关；对照组治疗后的SCr值离散度大，肾功能变化与之相似，部分患者肾脏病进展可能与原发病、感染发生、贫血纠正不良等有关。已有研究表明，贫血与CKD患者CVD患病率、低生存率相关[15]。试验组肾功能稳定且血红蛋白升高，提示清补地龟汤可能具有不依赖于RASI的额外肾脏保护作用——通过改善慢性炎症纠正肾性贫血。

有报道提示，CKD患者肾功能的进展、贫血等与慢性炎症有关[16]。清补地龟汤的配伍中具有改善慢性炎症的活性成分：黄芪活性成分黄芪甲苷及槲皮素通过下调白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子-α水平，抑制肾脏局部炎性反应[17-18]。土茯苓提取物黄酮苷具有抑制T辅助细胞17从而减轻IL-17、IL-6表达的作用[19]。当归有效成分阿魏酸通过抗炎、上调抗氧化防御保护肾功能[20]。

试验组CKD4期患者口服清补地龟汤联合缬沙坦治疗6个月，安全性稳定、耐受性良好，不增加高钾血症风险；与文献报道一致[3]。本研究两组患者均予口服缬沙坦，3例对照组患者出现高钾血症不良事件，可能与应用缬沙坦有关，而试验组未出现，可能与样本量小、观察期短有关。下一步研究应扩大样本量或延长观察期以期得到更明确的结果。

清补地龟汤能够有效改善气虚湿热型CKD4期患者临床症状。贫血与CKD患者生存质量下降有关[15]，试验组患者主证、次证均显著好转，可能与纠正贫血有关。已有研究显示该方配伍中黄芪、当归提取物具有改善肾性贫血的作用[21-22]；龟甲具有改善骨髓造血机制的潜在作用[23]。

张炳厚教授认为本试验研究对象虽然肾脏原发病各异，但临床症状相似，中医病机相同，此时应辨病与辨证相结合，把握主证。已有研究显示，脾失转输、肾失开合、水湿内聚，郁久化热为CKD4期患者核心病机演变，病性属虚实并重[24]，治疗难度大。张炳厚教授主张 “顺其性即为补，补其正即为顺”。肾多虚证，不可妄泄其真。本方以生黄芪为君，为补药之长，阳中之阳，可升可降，张元素谓之甘温纯阳，益元气、壮脾胃、补而不滞；肾者喜润，为水火之宅，寓元阴元阳，培补肾气，必阴中求阳，而生化无穷；故臣以熟地黄功擅滋阴养血，因味甘性温，阴中有阳，张景岳谓其 “专补肾中之元气”，败龟板味咸性寒，益肾坚骨，养血固精，潜通奇脉；正如叶天士所云：“凡内损精血形气，奇脉纲维失护，当予味厚质静或血肉有情之品填实精髓。”佐以全当归养血活血，润肠通滞；芪归相使，使有形之血生于无形之气。土茯苓配石韦，利湿淡渗、清热通淋，寓 “洁净府”之意；土大黄伍当归，清热凉血、活血解毒，施 “去菀陈莝”之用。诸药合用共奏健脾补肾、清热利湿、养血祛瘀之功。

本研究的局限性：观察期短、样本量少，原发病种不单一，代煎剂质控较难，胶囊或颗粒剂型可操作性更高。下一步将采取前瞻性、多中心、双盲、随机、对照研究，筛选清补地龟汤治疗的单一病种，增加样本量，延长观察期，探索其长期服用的耐受性、安全性及疗效稳定性，提出更有力的证据。