谈经典名方现阶段政策法规之启示△

兰青山，肖苏萍，黄掌欣，袁春平，王继永，付春梅

(1．中国中药有限公司，北京 100195；2.中国中药控股有限公司，广东 佛山 528303；3.北京中医药大学，北京 100029)

2018年4月16日，国家中医药管理局发布《古代经典名方目录(第一批)》[1]；2017年10月9日，国家食品药品监督管理总局发布《中药经典名方复方制剂简化注册审批管理规定(征求意见稿)》(《经典名方(征求意见稿)》[2]，2018年6月征求意见结束，由国家药品监督管理局发布了《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》(《简化注册规定》)。出台的这些政策法规使《中华人民共和国中医药法》(《中医药法》)[3]中对古代经典名方的有关规定得以落实和推行。经典名方作为国之瑰宝，是中医药中最精华部分，近年来一直是备受业界人士关注的话题。面对目前中药新药注册审批疲软的态势，这一系列关于经典名方的政策法规出台，无疑给国内中药企业研发带来新的生命力。但是如何在政策法规下更好地开展经典名方的研究与开发，是当前最为值得我们思考的问题。本文通过分析什么是经典名方、经典名方目录遴选、制剂要求、知识产权保护和监管等内容，总结并提出一些见解，以期对经典名方研究者提供启示和参考。

1 经典名方定义

官方最早对经典名方注册管理和定义有明确提出的，始见于2008年国家食品药品监督管理局发布的《中药注册管理补充规定》[4]。该规定中第七条明确“来源于古代经典名方的中药复方制剂，是指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂。”4个限定语中最可操作的是其中断代的内容，明确为清代及清代以前医籍，从汉代到近现代中医典籍汗牛充栋，《中药注册管理补充规定》将民国时期和新中国成立后的方剂排除在外。其他3个限定略显模糊，“广泛应用”可以理解为某些期刊发表或中医方剂学记载的病患者应用多例或几百例甚至上千例的，但没有医院处方来源的大数据支持难以判定其广泛应用；“疗效确切、具有明显特色与优势”，如果没有在《药物临床试验质量管理规范》(GLP)指导下开展的临床试验，其疗效好坏、特色和优势也难以判定和明确。有些复方制剂即使在GLP下开展了临床试验，其疗效、特色和优势都较难定义。

2 经典名方目录遴选

2.1 目录遴选历程

2008年《中药注册管理补充规定》发布后，国家中医药管理局组织来自临床、科研、教学及企业方面的专家参与制订经典名方目录，耗时两年从十万余首经典方剂中筛选出5000余首，再筛出531首。为配合《中医药法》的落地实施，项目再次启动，随后发布遴选范围与原则，确定第一批经典名方目录共100首，后续第二批、第三批(包含少数民族药)目录也都在论证研究中。《古代经典名方目录(第一批)》包括首批百首经典名方的方名、出处(含功能主治的中医描述)、处方组成、制法、用法(确定量)和剂型。

日本汉方制剂的处方基本来源于《一般用汉方制剂承认基准》[5](《一般汉方基准》)，此“基准”由不同政府机构参与筛选，征求意见、调研，根据结果以会议讨论的形式确定增补方式。处方包含明确的配伍、用法用量以及功能主治，其中各药用量多为明确的范围，功能主治主要用现代医学病名表述。我国经典名方目录遴选基本程序与日本汉方制剂处方确定基本一致，但处方内容中用量和功能主治的确定不相同。

2.2 《古代经典名方目录(第一批)》分析

公布的第一批100首名方出处涉及37本古代医籍，跨越6个朝代：汉代28首，唐代5首，宋代11首，金代11首，明代17首，清代28首；4种剂型：膏剂1首，散剂3首，煮散剂23首，汤剂73首；涵盖15种传统方剂的功能主治(解表3首，泻下4首，和解5首，清热17首，温里7首，补益14首，祛痰4首，祛湿11首，固涩1首，开窍1首，理气13首，理血6首，治风6首，治燥5首，痈疡3首)；被收录多于1首的古代医籍有16本，共79首方，见表1。

对于药品生产企业来说，在目前经典名方研发路径和思路还不太清晰的情况下，选择首批经典名方中优先开发哪首处方尤为重要。笔者认为应采取多因素权重评分法进行综合评估，各因素权重分别为市场份额占70%，处方组成药味(以6味药为分界点)占15%，是否含毒性药味占10%，处方中药味是否具有国家药品标准占5%。处方剂量与药效毒性作用密切相关。百首处方剂量涉及不同年代的不同计量单位，有个、枚、把、升、钱、分、两、斤、斗、合等，其出现较多的计量单位为“两”。目前，我国基本上对历代与现代的衡量“两”的折算有了确定的比例[6](见表2)；但仍有学者对计量单位换算说法不一，对于经典名方研发者来说，应慎重考察处方来源、历史沿革及方义衍变，必要时组织相关专家对处方计量换算单位进行论证。

表2 中药剂量古今衡量折算比例

3 经典名方制剂要求

《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》要求经典名方制剂应当符合以下条件：1)处方中不含配伍禁忌或药品标准中标识有“剧毒”“大毒”及经现代毒理学证明有毒性的药味；2)处方中药味及所涉及的药材均有国家药品标准；3)制备方法与古代医籍记载基本一致；4)除汤剂可制成颗粒剂外，剂型应当与古代医籍记载一致；5)给药途径与古代医籍记载一致，日用饮片量与古代医籍记载相当；6)功能主治应当采用中医术语表述，与古代医籍记载基本一致；7)适用范围不包括传染病，不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。符合上述条件的经典名方制剂申请上市，可仅提供药学及非临床安全性研究资料，免报药效学研究及临床试验资料。这基本契合了《中医药法》和《中药注册管理补充规定》相关要求。

百首经典名方目录中有多首经典名方中含有半夏、附子等“有毒”或“现代毒理学证明有毒性”的药味，如“旋覆代赭汤”处方中半夏半升(洗)。《中华人民共和国药典》(《中国药典》)中半夏用法用量为内服，一般炮制后使用，3～9 g；而半夏半升相当于现代的61.285 g[7]，远远超出了《中国药典》规定的日服用量。但经典名方有些处方中不能没有“有毒”中药，需充分考虑剂量与现行药品安全有效问题。所以，《简化注册规定》中将“有毒”二字去除。允许“有毒”中药的存在，含这些药味的经典名方就有可能是针对“急症和危重症”的，《简化注册规定》中也删除了“适用范围不包括急症、危重症”的表述。对于药味没有国家药品标准的，需开展大量的标准研究工作并向有关部门备案。如粳米入药味的就有“竹叶石膏汤”和“麦门冬汤”两首，而粳米未入国家药品标准。“新加香薷饮”中扁豆花曾被1963、1977年版《中国药典》收录，但鲜扁豆花未曾被收录过，以前被收录过的药味或其鲜品是否也属于有国家药品标准。“瓜蒌薤白半夏汤”中的“白酒”也未曾被《中国药典》收录过，白酒的度数不明确，处方白酒一斗与其他3味同煮，取汁温服，溶媒是酒，应属酒剂，而剂型为汤剂，这与现代制剂相矛盾；而且白酒直接煎煮工艺对现代制药企业的环境要求很高，对于生产企业需综合考虑相匹配的生产条件和规模。经典名方的功能主治表述与古代医籍记载一致，这对所有经典名方上市后适应症解读、学术宣传和市场推广增加了一定难度。另外，对于多基原或同名异物的药味，对于栽培方式改变很大或道地产区迁移较宽泛的药味需做好充足的古今考证和提供科学的依据，以保证经典名方中药味的质量、安全及其有效性。

4 经典名方说明书和生产企业要求

《简化注册规定》还规定经典名方制剂的药品名称原则上应当与古代医籍中的方剂名称相同。经典名方制剂的药品说明书中须注明处方及功能主治的具体来源，说明本方剂有长期临床应用基础，并经非临床安全性评价，注明处方药味剂量，明确本品仅作为处方药供中医临床使用。这个要求有一定的局限性，如果增加已经明确的现代医学适应症，这样可以供更多医生使用。有的适应症仅采用中医术语描述，即使是中医大夫，也很难精准掌握其适应症。如瓜萎薤白半夏汤的“胸痹不得卧，心痛彻背”适应症，类似于现代医学的冠心病范畴。

制剂注册申请人应当是中国境内依法设立的药品生产企业，并符合GMP生产要求且具有中药饮片炮制、提取、浓缩、干燥、制剂等完整的生产能力。目前国内的中药工业企业大部分是仅以中成药、中药饮片、中药提取物等单一成品方式生产和经营的企业，很少同时具备炮制、提取、浓缩、干燥、制剂等完整生产能力。与2016年颁布的《药品上市许可持有人制度试点方案》[8]有些规定有相矛盾之处。《药品上市许可持有人制度试点方案》规定：药品上市许可与生产许可可以分开，药品生产企业、科研机构、科研人员将可独立申请药品上市许可，在取得药品上市许可及药品批准文号后，成为药品上市许可持有人，并可以与有资质的企业合作生产。

相对日本对汉方制剂要求而言，《经典名方(征求意见稿)》和《简化注册规定》对以上要求更为严格。日本将”汉方制剂“分为“医用汉方制剂”和“一般用汉方制剂”，以相当于中国的处方药和非处方药进行分类管理，这种管理方式增加了患者的可及性、市场可推广性和占有率。日本药品注册相关要求明确，任何企业均可以在《一般汉方基准》中规定的处方组成、用法用量及功能主治范围内，自主确定成品剂型、制定制备工艺及质量标准，只要在制备工艺中使用水为溶剂即可免除药理和临床研究而直接申请生产许可[5]。

5 经典名方质量和非临床安全性评价

《经典名方(征求意见稿)》首次提出了”标准煎液“的概念，《简化注册规定》没有采纳，而是统一成“经典名方物质基准”，是指以古代医籍中记载的古代经典名方制备方法为依据制备而得的中药药用物质。这与日本的“标准汤剂”概念既基本一致又有所区别。经典名方制剂药品标准的制定，应与“经典名方物质基准”作对比研究，开展中药材、中药饮片、中间体、“经典名方物质基准”及中药制剂的质量概貌研究，建立相应的质量评价指标(见表3)和评价方法。这与日本汉方质量控制要求有所不同，日本汉方制剂要求与标准汤剂进行比较研究[9]：以标准汤剂作为指标进行比较研究，以现代药学的技术水平，进行以成分定量为中心的化学研究及确定药理活性的生物学研究，并提出需提交基于化学、生物学与标准汤剂具有同等性的研究资料，以确保生产出的汉方制剂与标准汤剂在指标成分及药理作用上具有等效性[10]。但汉方制剂生产前仅需检定处方中每味生药的质量，没有中药饮片、中间体质量评价(具体质量评价项目见表4)。经典名方制剂质量评价多增加一个环节控制就多了一份药品质量保障。

表3 经典名方质量评价项目

表4 日本汉方制剂质量评价项目

经典名方虽然有着长期的使用历史，但一直缺乏系统的非临床安全性研究；科技部“十二五”有关专项在非临床安全性研究中已发现个别经典名方出现明显安全性风险，说明经典名方制剂有必要进行非临床安全性研究。“经典名方物质基准”是经典名方制剂药用物质确定的基准，为保障经典名方制剂和“经典名方物质基准”的一致性，除进行系统的药学质量对比研究外，在非临床安全性研究方面也应尽可能地开展同步对比研究，确保二者安全性一致[11]。尤其经典名方剂量较大的“有毒”中药，需系统评价其安全性。

6 经典名方知识产权保护

近年来，许多国外研究人员以我国经典名方为基础，通过不同程度和不同方式的研究和开发，申请了相关专利并获得了授权。比如2001年3月，美国耶鲁大学在美国申请了“草药组合物PHY906及其在化疗中的应用”专利，而所谓的PHY906正是来自中医典籍《伤寒论》的黄芩汤[12]。按《中华人民共和国专利法》规定，如果黄芩汤在我国也申请专利并获得了授权，那我国企业在没有授权许可的情况下，不能生产该药品，更无权申请专利。为了更好地保护我国经典名方，并对其未来产业化发展铺好国际市场路径，国家知识产权管理部门和制药企业应该共同重视经典名方的保护。由于经典名方流传已久，公开并已进入公知领域，仅从处方申请专利而言，专利的新颖性已不具备；著作的保护期仅限于作者有生之年以及其死后50年，清代及清代以前的经典名方也已超过了著作权保护期限。

《简化注册规定》规定古代经典名方制剂的研制分“经典名方物质基准”研制与制剂研制两个阶段。“经典名方物质基准”是指以古代医籍中记载的古代经典名方制备方法为依据制备而得的中药药用物质，除成型工艺外，其余制备方法应与古代医籍记载基本一致。如果对经典名方从制备工艺角度上申请专利也不具备新颖性。《简化注册规定》规定首家申请人提交的“经典名方物质基准”相关资料公示，鼓励申请人参与“经典名方物质基准”标准的研究、起草并享有成果，在发布的“经典名方物质基准”标准中标注起草单位的名称。仅对起草单位有了署名权，但对其大量的研发投入来说，知识产权保护应更具有吸引力，知识产权保护为其未来市场宣传和竞争提供更好基础优势。

世界知识产权组织(WIPO)对“传统知识”的保护办法，主要采取2种措施：一是政府的防御性措施。政府可将古代医籍汇编制成大数据，协调各国专利主管部门，防止抢注有关专利，损害发明国和使用者利益。二是积极保护措施。申请人在“经典名方物质基准”公示前将经典名方、制备工艺、质量标准以及非临床安全性评价等研究成果，向国内外申请适应的知识产权保护，维护企业利益和我国中医药在国际上的地位，政府应予以积极协助。

7 经典名方监管

《简化注册规定》通过要求同名同方同源同工艺，避免了产品混乱、产品质量标准和剂型等方面的差异；通过“经典名方物质基准”公示、审核和发布的程序以及要求企业内控检验标准不得低于药品注册标准，提高了经典名方标准水平；通过要求药材资源评估、固定产地、固定采收期、遵循《中药材生产质量管理规范》(GAP)种养殖和生产等方面，从经典名方药味质量的源头抓起，避免了劣质中药材、中药饮片、经典名方制剂的情况发生，提升产品质量并保障患者健康；通过不良反应监测报告，修改、完善说明书内容，警示用药安全性；通过发布过度重复注册申报提示信息，避免重复研发和申报。《简化注册规定》明确：对批准文号有效期内未上市、不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的经典名方制剂，不批准其再注册，到期后予以注销。这可能是避免因市场推广和销售能力有限而使过多“睡眠”品种存在，从而鼓励和促使其他企业生产销售，使其他企业和患者获得受益。

8 总结与展望

经典名方将作为基础用药而长期存在。在此基础上进行的加减则可应对临床上复杂的情况。对符合要求的经典名方制剂申报生产可免报药效研究及临床试验资料，对于企业来说，将大幅降低其研发经费和缩短其时间成本，是一大利好政策。

经典名方制剂将成为今后新上市中成药的主流药品，但仅作为处方药供中医临床使用的规定具有一定的局限性。如前所述，假如加入了现代医学的适应症，那么西医医师也照样可以开处方。事实上，目前我国中成药多数由西医医师开出。一般情况下，中医医师通过望、闻、问、切，根据患者整体和实际情况进行辨证论治，绝大多数进行自行组方和开方，较少直接使用经典名方制剂。这样大大影响了经典名方制剂的市场使用率。当然，通过《简化注册规定》中各种监管措施，相信我国经典名方制剂以其高标准、高质量、安全有效的优势能获得医生和患者更多的信任，系列化地呈现在医生和患者眼前，成为各类疾病的“基础用药”；同时，也能提升现有市场已广泛应用的经典名方质量水平，如补益类的六味地黄丸、益气固表类的玉屏风颗粒和开窍类的安宫牛黄丸等，把我们老祖宗遗留下来的中医药宝贵财富继承好、发展好、利用好，提升我国中医药事业在世界的话语权。