茯砖茶调节脂代谢和肠道菌群的研究进展

陈贵杰，谢旻皓，曾晓雄*

（1.南京农业大学食品科技学院，江苏南京 210095；2.南京财经大学食品科学与工程学院/现代粮食流通与安全协同创新中心，江苏南京 210023）

根据加工方法将中国茶叶主要分为六大类：绿茶（未发酵茶）、白茶和黄茶（轻微发酵茶）、乌龙茶（半发酵茶）、红茶（全发酵茶）和黑茶（后发酵茶）[1]。与其他茶叶相比，黑茶因其复杂的微生物后发酵过程从而具有独特的风味品质。 黑茶又可以分为茯砖茶（Fuzhuan Brick Tea， FBT）、普洱熟茶、康砖茶和青砖茶等。 其中FBT 主要产于湖南省和陕西省，是边疆藏族、蒙古族和维吾尔族等少数民族生活中必不可少的营养补充剂[2-3]。 其特点是经过发酵阶段，在FBT 表面和内部形成独特的“金花”，“金花”主要优势菌为冠突散囊菌（Aspergillus cristatus）。发酵后FBT 味道浓郁，具有独特的香气从而被越来越多的消费者接受和喜爱[4]。最近几十年， 大量的研究表明FBT 具有多种生物活性，特别是抗肥胖和降脂活性成为研究的热点， 同时越来越多的研究表明FBT 调节脂代谢的活性可能跟其调节肠道菌群活性相关。 文章对FBT 的调节脂代谢和肠道菌群研究进行了总结， 以提高对FBT 生物活性的认识，促进FBT 的进一步研究与开发利用。

1 调节脂代谢活性

由于饮食结构的变化、 缺乏运动和摄入过多的卡路里， 肥胖作为慢性代谢疾病在过去几十年中急剧增加， 被认为是世界范围内严重的医学健康问题之一。 很多流行病学研究和临床实验都表明茶叶具有很好的抗肥胖活性[5]。 其中FBT 具有优异的抗肥胖活性， 可以作为降脂减肥的潜在选择。 动物实验研究发现FBT 可以显著抑制高脂膳食诱导的体重增加、 脂肪组织堆积、 脂肪细胞增殖、肝脏重量、肝脏脂质沉积、胰岛素抵抗，以及降低血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C） 和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）[6-7]含量。 王蝶等[8]用高脂饮食诱导肥胖的大鼠模型比较FBT 和绿茶的抗肥胖作用，结果表明FBT 和绿茶均能降低食物利用率和体重增加，而FBT 在降低血清TG 水平的效果优于绿茶。另外一项研究发现茯砖茶与山楂、蒲公英根、薄荷叶、茴香、橘子皮和洋甘菊以5:5:5:6:3:5:4 比例复配后可以显著缓解高脂饮食诱导的高血脂症和代谢紊乱[9]。 然而FBT 中具有抗肥胖的生物活性成分仍不清楚， 茶多酚一直被认为是茶叶中抗肥胖活性的主要成分。 体外实验表明FBT 中的多酚成分对胰脂肪酶具有显著的抑制活性， 半数抑制浓度（IC50）为 0.81 mg/mL[10]。 傅冬和等[11]研究了水、氯仿、乙酸乙酯和正丁醇提取的FBT 组分的抗肥胖活性，结果表明所有FBT 提取物都可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）和 PPARδ，并抑制法尼酯 X 受体（FXR）。 ZHOU 等[12]从 FBT中分离得到多酚组分，利用大鼠模型研究FBT 多酚的抗肥胖活性，结果表明FBT 多酚可以显著调节高脂饮食大鼠的肠道炎症、 肠道屏障和肠道菌群进而调节高脂膳食大鼠的脂代谢。 最近的研究发现FBT 中的多糖组分也可以显著抑制高脂膳食诱导的代谢综合征[13]。 另外一项研究表明FBT随着贮藏年限的延长，对α-淀粉酶活性抑制能力降低而对脂肪酶的抑制能力增加，同时抑制α-淀粉酶活性与茶红素、茶多酚的含量呈正相关，而抑制脂肪酶活性与茶多糖、 茶褐素的含量呈正相关[14]。 茶褐素是发酵茶中重要活性物质[15]，FBT 中茶褐素也可以通过促进脂肪细胞产热从而抑制高脂饮食诱导的小鼠肥胖[16]。 FBT 中不同组分抗肥胖活性具有特异性， 哪个组分具有调节脂代谢活性还需要进一步研究。

同时很多研究者对FBT 降脂减肥的分子机制进行了系列研究， 主要包括：（1）FBT 可以降低宿主内毒素（Lipopolysaccharide， LPS）和慢性炎症水平。 肠道中革兰氏阴性菌释放的LPS 可进入血液，通过激活 Toll 样受体4（Toll-like receptors 4，TLR4）诱导炎症、胰岛素抵抗和代谢紊乱[17]。因此，降低LPS 和炎症水平在预防代谢紊乱中起着重要作用。 FBT 可以显著降低高脂饮食小鼠血清中LPS 水平并抑制其炎症反应进而调节宿主脂代谢[7]。（2）FBT 缓解宿主氧化损伤。高脂饮食可能会导致宿主的氧化应激增加， 从而引发肝脏脂肪变性诱发许多其他代谢类疾病， 其中宿主的抗氧化酶是防御活性氧的主要酶， 在控制脂质过氧化中起重要作用[18]。 FBT 及其活性成分可以显著提高高脂膳食小鼠血清及肝脏中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD） 的活性从而降低小鼠的氧化损伤[19]。 （3）FBT 改善肝功能。 肝脏是脂肪生成和脂质代谢的中心， 因此调节肝脏中与脂肪酸合成和脂质代谢相关的基因表达水平可以调节脂代谢及预防肥胖[20]。FBT 可以通过降低谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平改善肝功能，同时可以降低肝脏中脂肪合成、积累相关基因的表达，增加脂肪酸氧化、分解代谢相关基因的表达，从而调节宿主脂代谢[13]。 （4）FBT 抑制消化酶活性。 脂肪酶在脂肪水解、吸收和代谢过程中起到了关键作用，因此抑制脂肪酶可以有效抑制人体对脂肪酸的吸收从而控制肥胖。FBT 中多酚组分与脂肪酶结合，造成酶结构的改变， 从而起到对胰脂肪酶的抑制作用，其IC50为 0.81 mg/mL[10]。 （5）FBT 可以促进脂肪产热，抑制脂肪沉积。 FBT 及茶褐素可以激活棕色脂肪组织并促使白色脂肪组织的褐变及促进脂肪组织产热从而降低高脂饮食诱导的肥胖[16，21]。 （6）FBT调节肠道微生物群。 肠道菌群与机体生理功能密切相关，肠道菌群紊乱可能导致宿主代谢综合征、肥胖等各类疾病[22-23]。很多文献报道茶叶可以通过调节肠道菌群进而有助于预防代谢类疾病[24]。 同样，FBT 及其成分也可以改善肥胖小鼠的肠道菌群[7，13]。 LIU 等[25]用抗生素处理的伪无菌小鼠模型进一步验证了FBT 的抗肥胖活性与肠道菌群的关系，结果表明FBT 可以显著改善高脂饮食诱导的肥胖，而FBT 在伪无菌小鼠体内表现出有限的抗肥胖活性，因此肠道微生物在FBT 的调节脂代谢中起关键作用。

FBT 抗肥胖及调节脂代谢活性已经被广泛报道，然而FBT 调节脂代谢活性的研究仍然存在一些不足，主要包括：（1）FBT 经过微生物的后发酵，FBT 的化学成分比其他类茶叶复杂得多， 是哪种成分具有抗肥胖活性有待深入研究。 FBT 中仍有许多未知化合物有待进一步分离、 纯化和鉴定及活性评价。（2）很多研究表明发酵茶中茶褐素可能是其重要的活性物质。FBT 也含有丰富的茶褐素，然而关于FBT 茶褐素的制备、结构和生物活性的信息依然有限。（3）FBT 抗肥胖活性已经经过了大量的研究，然而其潜在分子机制尚不清楚，有待进一步研究。（4）FBT 降脂减肥的活性主要还是集中在细胞和动物实验验证上， 依然缺乏临床数据作为支撑。

2 调节肠道微生物活性

肠道微生物在调节机体生理功能中起着至关重要的作用，更被视为“被遗忘的器官”[22，26]，同时肠道菌群可以作为连接饮食和宿主健康的重要桥梁。 尤其益生菌和益生元可以通过调节肠道菌群进而影响宿主健康，因而受到越来越多的关注[27]。茶叶中多酚和多糖等成分均可以逃避消化系统的消化进入大肠与肠道菌群发生相互作用[3，28]，FBT 及其活性成分对肠道微生物的影响也受到了广泛关注。体外实验表明，FBT 或其组分可以通过降低厚壁菌门/拟杆菌门（Firmicutes/Bacteroidetes）的比率来调节肠道菌群组成， 同时可以减少Escherichia、γ-Proteobacteria_B38 等有 害肠道 微生物群的相对丰度， 促进 Bacteroides、Bifidobacterium、Faecalibacterium 等有益肠道微生物的增殖从而发挥其益生的活性[3，29-31]。此外，FBT及其组分可以调节肠道微生物群的代谢途径和代谢产物，如FBT 水提物可以增加丁酸含量[29]，茯砖茶多糖及金花菌多糖可以显著增加乳酸、 乙酸和丙酸的水平[3，32]，基于宏基因组测序研究结果表明纯化的茯砖茶多糖成分可以促进肠道菌群的合成和优化代谢途径[33-34]。

肠道菌群与机体生理功能关系密切， 肠道菌群紊乱会诱导肥胖、糖尿病、高血压、结肠炎等多种疾病[26]，因此维持肠道菌群平衡对保持机体健康、预防疾病具有重要意义。 越来越多的研究表明FBT 可以通过调节肠道菌群发挥其生物活性，主要包括：（1）调节肠道菌群与抗肥胖活性。 肠道菌群在宿主的能量吸收、脂质代谢及代谢类疾病中发挥关键作用[15，35]。 在高脂膳食诱导的肥胖小鼠模型中， 高脂可以显著诱导小鼠肠道菌群紊乱，而FBT 可以通过增加肠道菌群的α 多样性、降低厚壁菌门/拟杆菌门的比例、 增加 Lactobacillus、Bacteroides、Bifidobacteriaceae 等有益肠道微生物、抑制 Allobaculum、 Helicobacter、Ruminococcaceae、Peptococcaceae、 Peptostreptococcaceae、 Erysipelotrichaceae 等致病性肠道微生物进而调节宿主脂代谢[25，36-37]。 最近有研究发现 FBTPS 可以逆转高脂膳食诱导的肠道微生物多样性降低、 抑制Erysipelotrichaceae、 Coriobacteriaceae、 Streptococcaceae 的增殖， 同时茯砖茶多糖可以调节44个与代谢综合征呈显著性相关的关键操作分类单元（OTU）[13]。李秀平等[38]研究表明 FBT 通过调节肠道菌群和胆汁酸代谢从而调节大鼠的脂代谢。ZHOU 等[12]利用肥胖大鼠模型和粪菌移植实验进一步证明FBT 多酚组分抗肥胖活性依赖于肠道菌群， 并且其调节脂代谢的活性与肠道中Akkermansiamuciniphila、Alloprevotella、Bacteroides、Faecalibaculum 相关。 （2）调节肠道菌群与免疫活性。 肠道菌群在宿主的免疫系统发育和成熟中发挥着重要作用， 肠道菌群紊乱会破坏宿主免疫系统[39]。 茯砖茶多糖、金花菌胞内和胞外多糖均可通过调节肠道菌群及改善肠道屏障进而增加免疫抑制小鼠的免疫功能[40-42]。 （3）调节肠道菌群与抗炎活性。结肠炎是一种慢性炎症性肠道疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。尽管结肠炎的发病机制依然不清楚， 但是越来越多的研究表明肠道菌群紊乱、 肠道屏障损伤与结肠炎发病进程具有高度相关性[43]。 茯砖茶多糖和金花菌多糖均被报道可以缓解葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎， 同时可以调节结肠炎小鼠模型的肠道菌群， 并且相关性分析和粪菌移植结果均表明肠道菌群改变有助于结肠炎的改善[44-45]。

FBT 调节肠道菌群的研究已经被广泛报道，然而相关研究依然需要进一步改进， 主要包括：（1）一些研究表明FBT 活性与调节肠道微生物群有关。 虽然可以通过相关性分析和伪无菌动物模型进行分析， 但是依然需要利用无菌小鼠和粪菌移植实验进一步验证。（2）FBT 在体内调节肠道菌群的研究主要依靠扩增子二代测序技术， 然而这种技术不能鉴定到肠道菌群的种属， 因此急需要利用宏基因组测序技术进一步挖掘发挥作用的关键菌种。 （3）FBT 调节肠道菌群主要集中在FBT调节肠道菌群的研究， 然而肠道菌群如何进一步改善宿主健康的研究尚未见报道， 因此需要利用宏基因组学结合代谢组学、 转录组学及蛋白组学等技术进一步挖掘FBT 通过调节肠道菌群改善宿主健康的分子机制。

3 结论

FBT 在中国南部和西部边境地区作为传统饮料而被广泛饮用，因其独特的风味及保健功能引起了越来越多的关注， 促进了越来越多关于FBT 的研究， 特别在FBT 生物活性方面取得了很多重要进展。 其中降脂减肥是FBT 最重要的药理功能，同时也是FBT 研究最多的活性， 然而FBT 调节脂代谢活性的研究仍然存在一些不足， 如FBT 中降脂减肥活性成分鉴定，FBT 调节脂代谢机制的挖掘等急需进一步的研究。 最近几年，随着测序技术的发展，FBT 调节肠道菌群的益生活性逐步被研究者重视， 但总体研究处于初步阶段，FBT 调节肠道菌群的关键种属及肠道菌群改善宿主健康的分子机制均不清楚。 因此文章综述了FBT 调节脂代谢和肠道菌群的研究进展以增加人们对FBT 生物活性的认识的同时， 并指出了研究中的不足， 从而促进FBT 的进一步研究与开发利用。