中药治疗非酒精性脂肪性肝病研究进展

王超越，黄晓巍，王雨辰，林喆

（长春中医药大学药学院·吉林长春·130117）

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），又称为代谢相关脂肪性肝病，是指除酒精以外由其他确切的肝损伤因素导致肝脂肪变性为主要特征的病理综合征[1]，NAFLD的发病与代谢功能障碍等多因素密切相关，患者常伴随胰岛抵抗、严重肥胖以及高血脂症等相关代谢性疾病发生。

国内肥胖和代谢综合征的群体基数伴随着人们生活水平的提高而不断增加，在一项NAFLD的流行病学调查中，近年来我国患病率不断攀升，当前约为29.2%明显高于全球平均水平（约为25.24%）[2]。2018年中华医学会肝病分会的调查数据显示，国内NAFLD的发病率约占所有肝病发病率的一半，现已经成为我国最常见的慢性肝病。由于NAFLD发病机制复杂并伴随多种代谢相关疾病，现阶段医学界尚无公认防治NAFLD的特效药上市，对于NAFLD的治疗主要以改善生活方式（饮食和锻炼）、改善代谢紊乱并辅助保肝、降脂、抗氧化等药物延缓疾病进展。

中医中药以辨证论治、病证结合为指导原则在NAFLD的治疗上取得了明显的临床疗效，表现出了较大的开发价值。现从NAFLD发病机制、临床用药和中药治疗NAFLD等方面进行综述，以期为临床应用和中药产品的开发提供参考。

1 NAFLD发病机制

NAFLD的病理特征是以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性为主，根据肝内脂肪累积、炎症和纤维化的情况可将NAFLD分为非酒精性脂肪肝（肝脏的单纯性脂肪变性）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和肝纤维化（hepatic fibrosis，HF），NASH进展后期会演化为肝硬化、肝脏衰竭甚至肝癌。

现阶段没有NAFLD发病机制，早期学者们普遍公认的NAFLD的发病机制为“两次打击”学说[3]，第一次打击主要为高脂饮食、肥胖和胰岛素抵抗导致的肝脂肪变性和沉积；第二次打击是由于肝内过量沉积的脂质发生氧化应激导致的大量炎症因子表达、肝细胞损伤甚至坏死和人肝星状细胞激活产生纤维化病变，进而导致非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化的发生。

近年来随着对发病机制的研究逐渐深入，“二次打击”假说不足以阐明NAFLD的复杂发病机制而逐渐被“多次打击”学说所取代。“多次打击”学说[4]解释了NAFLD的发展不是简单的肝细胞损伤累积造成的，整个过程常伴有代谢综合征，提出了NAFLD是在“二次打击”的基础上由遗传、营养失衡、胰岛素抵抗、肠道菌群失调、肠道屏障损伤、炎症激活、线粒体功能障碍等多因素共同诱导发病的观点。这种多因素的平行发展致病过程提示在不同的发病机制上反映出不同的疾病进展，对通过药物预防和治疗NAFLD提供了更多的角度和思路。

2 中医学对非酒精性脂肪肝的认识

中医学中没有“非酒精性脂肪性肝病”的统一病名，现代医家根据古籍记载以及具体的临床表现将非酒精性脂肪性肝病归于“胁痛”“痞满”“肝胀”“肝痞”“肝癖”“肝着”“积聚”“痰证”“痰浊”“肥气”等范畴[5-6]。《积聚痼结侯》中论云：“积聚痼结者，是五脏六腑之气已积聚于内，重因饮食不节，寒温不调，邪气重沓，牢痼盘结者也。若久即成症。”诸多中医学者普遍认为脂肪性肝病的病位在肝涉及脾、肾等脏腑。非酒精性脂肪性肝病的发病主要是由于禀赋不足、饮食不节、劳逸失度、情志失调、久病体虚等导致。病位在肝涉及脾肾[7]，其主要的病机特点为肝体失用、脾失健运、痰浊内停、结于肝络；表现为肝木不能条达，肝体失用，疏泄功能减弱；肝木为病，易于传脾，致使脾气虚弱，运化失常易为饮食所伤、湿浊内停则成痰化热，痰浊日久则淤阻肝络，最终致使本病的发生[8]。

3 非酒精性脂肪性肝病临床用药现状

一般而言，单纯性脂肪肝属于可逆性疾病，早期诊断并进行干预便可完全治愈。但是大多数NAFLD的患者常患有其他代谢性疾病，这些伴随疾病可以显著增加肝脏的慢性炎症损伤[9]。有报道称有效减少总体体重的3%～10%是改善脂肪性肝病组织学特征的关键，所有指南均强调对生活方式的管理贯穿整个NAFLD的治疗过程[10]。脂肪性肝炎复杂的机制和病理特征对临床用药选择带来了极大的挑战，截至目前，尚无一套公认的联合用药方案和针对此病特效药。当病情恶化到严重的肝纤维化和肝硬化阶段时，患者则只能考虑肝移植手术。

NAFLD患者的发病几乎都伴随其他代谢合并症，治疗不能仅限于肝病治疗，干预NAFLD患者的生活方式仍是最重要的治疗措施，当疾病进展到中重度脂肪肝和NASH阶段时则需要使用药物进行干预[11]。现阶段临床对于合并糖尿病的NAFLD患者常使用二甲双胍、噻唑烷二酮类药物（又称格列酮类药物）和胰高糖素样肽-1（GLP-1）激动剂等药物[12]，但还需要进一步研究证明其对NAFLD患者的安全性和有效性。国内外大多数指南推荐了对于NAFLD患者使用大剂量维生素E（800UI/d）来改善肝组织病理学表现和肝功能异常，但是国内并没有维生素E制剂获批治疗NAFLD的适应症，且有文献报道长期大量使用维生素E有增加膀胱癌的安全性风险[13]。水飞蓟素、甘草酸制剂、双环醇等保肝抗炎药，这一类药具有较好的抗炎、抗氧化作用，可有效改善NAFLD患者的肝细胞损伤、肝功能异常并延缓肝纤维化进展，由于缺乏足够的临床试验证据来验证对NASH和肝纤维化组织学上的有效性，现在只推荐用于NAFLD的补充治疗。

4 中药治疗非酒精性脂肪肝病及研究现状

4.1 中药治疗非酒精性脂肪肝病

中成药相较于传统中药汤剂拥有剂型稳定，利于保存，服用方便等优势，中成药是现代应用中药的表现形式之一，作为临床上常用的治疗手段，适合NAFLD需要长期维持治疗的特点。壳脂胶囊是由福瑞医疗公司研发用于治疗非酒精性脂肪肝的中药复方制剂，宁惠明[14]等通过一项纳入100名NASH患者的随机对照临床试验对壳脂胶囊的药效进行评价，此项研究分为治疗组和对照组（多烯磷脂酰胆碱组），经过为期24周的治疗后，结果显示两组肝功能和影像学表现均有明显改善且水平无明显差异；相较于对照组，治疗组有明显降脂功效，壳脂胶囊在治疗期间不良反应发生率低，安全性良好，表明此中药品种可作为临床治疗NAFLD的选择之一。化滞柔肝颗粒是由茵陈、大黄、决明子、猪苓、泽泻等多种药味组成，具有清热利湿，化浊解毒，祛瘀柔肝的功效，用于治疗湿热中阻证的单纯性非酒精性脂肪肝。有研究表明[15]，化滞柔肝颗粒可有效改善湿热蕴结证单纯性非酒精性脂肪肝患者的血脂水平、肝功能异常和中医证候评分，总有效率到达了90%。双轻颗粒是由绞股蓝、虎杖、丹参、荷叶、茵陈组成，功效为清热利湿化痰、活血祛瘀，用于治疗湿热内蕴兼瘀者的单纯性脂肪肝。在一项评价双轻颗粒疗效的临床研究中，根据不同的中医证候将观察组患者分为瘀、虚、痰三组，在双清颗粒的基础上加减进行治疗。结果上显示双清颗粒给药组患者的临床症状、肝酶、血脂和超声结果均得到了明显改善[16]。目前该品种已进入III期临床研究。

中药复方是中药的传统临床使用方法之一，在中医药理论为指导下应用多药配伍的综合治疗模式与NAFLD发病的复杂机制和特点较为契合，其治疗效果较为显著。王乾皓[17]通过一项纳入72例NAFLD(湿热蕴结证)患者的临床试验，探讨由山楂、菊花、绞股蓝、薏苡仁、决明子所组成的中药代茶饮对NAFLD（湿热蕴结证）的治疗效果。此试验分为使用代茶饮配合干预饮食生活方式的实验组和单纯干预饮食生活方式的对照组，经过为期3月的治疗后，试验结果显示与对照组相比，实验组肝脏细胞衰减参数（CAP）、肝酶指数（ALT、AST、GGT）、部分血脂指标（TC、LDLC）以及中医证候指标得到了明显改善，在试验过程没有患者因用药发生不良反应。上述研究证明，中药代茶饮协同生活健康管理的治疗方法可以有效改善NAFLD患者的生化指标和临床症状，是较为理想的NAFLD补充治疗手段之一。

4.2 中药治疗脂肪性肝病的研究

在NAFLD领域药物研究无法取得突破性进展的情况下，许多研究者对在NAFLD治疗上取得一定疗效的中药和其有效成分进行了大量研究，以下对近年来在影响脂代谢、抗炎、抗氧化应激、肠道屏障及菌群、抗纤维化等作用机制上的研究较多的中药进行总结。

4.2.1 影响脂代谢

山楂叶总黄酮是蔷薇科植物山里红或山楂干燥叶中提取的主要活性成分之一。陆永娟等[18]通过应用山楂叶总黄酮对NAFLD大鼠模型进行干预后发现与模型组相比，大鼠肝组织学有明显改善，肝酶和甘油三酯水平明显降低；FXR和SHP的mRNA表达明显增加但不高于正常组，SREBP-1c和FAS的mRNA表达明显减少；FXR的蛋白表达明显增加，SREBP-1c蛋白表达明显减少。FXR和SREBP-1c是参与机体脂质代谢的关键调控因子[19]。此实验结果提示，山楂叶总黄酮可能是通过调控FXR/SHP/SREBP-1c/FAS通路影响NAFLD模型的肝脏脂肪转运。

刁婷婷等[20]通过灌胃给予高血脂症模型大鼠山楂叶总黄酮发现，相较于模型组，山楂叶总黄酮各剂量组大鼠的肝质量和肝指数均有明显改善且优于阳性药组；血浆中TG、TC、LDL-C的含量明显下降，程度与给药剂量正相关；肝组织中p-AMPK的蛋白表达显著提高，p-ACC蛋白表达显著下调。提示山楂叶总黄酮可能是通过干涉AMPK/ACC通路来降低模型大鼠的肝脏脂质沉积和血脂水平。

小檗碱是一种季铵生物碱，从中药黄连中含量最为丰富又称为黄连素。有大量研究表明小檗碱可以参与肝脂代谢的多个途径来干预NAFLD。邱教等[21]通过实验发现小檗碱可以下调NAFLD大鼠肝组织中LXRα和FAS的蛋白表达量；实验组血脂、肝酶等生化指标和肝组织学情况均有改善，提示小檗碱可能通过LXRα/FAS通路来减少模型大鼠的肝脂肪沉积。

另一项实验报道[22]，小檗碱可减少白蛋白偶联的油酸（OA）诱导的小鼠原代肝细胞内的脂肪沉积，增加AMPK和ACC的磷酸化水平，对于被AMPK抑制剂处理后的小檗碱给药组和未处理的小檗碱给药组相比TG下降水平无明显差异，在与线粒体复合物1抑制剂（鱼藤酮组）的对比中发现两组细胞中甘油三酯的合成量均下降，此结果提示小檗碱的降脂作用可能依赖于线粒体复合物1对脂肪酸吸收的抑制作用。红芪多糖是在豆科植物多序岩黄芪的干燥根中提取出的主要成分之一，具有改善代谢、抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多种药理活性[23]。有研究报道[24]，红芪多糖可以改善ob/ob小鼠的肝组织学情况和血脂生化指标；通过检测实验组小鼠肝组织的蛋白和基因表达，发现红芪多糖中、高剂量组的SREBP-1c、SCD、ACC1和FAS的mRNA表达有明显降低，红芪多糖各剂量组SREBP-1、SCD、ACC1和FAS的蛋白表达均降低。此研究结果表明红芪多糖可能通过SREBP-1及其肝脂质合成关键酶改善ob/ob小鼠的肝脂肪沉积。

虎杖苷是蓼科植物虎杖的主要活性成分之一，又称为白藜芦醇苷。刘皎皎等[25]研究发现，持续灌胃给予NAFLD大鼠模型虎杖苷4周，在改善胰岛素抵抗的同时，虎杖苷给药组中的SOD和GST显著增加，MDA的含量明显减少，肝脏脂质氧化应激抑制效果明显；NAFLD大鼠模型肝组织中LXR-α和SREBP-1c的蛋白表达呈剂量依赖性降低，提示虎杖苷可以缓解肝细胞过氧化损伤并通过影响NAFLD模型的脂质合成主要途径，减少脂质在肝脏中的沉积，可干预多个诱导NAFLD形成的主要环节。

4.2.2 抗炎、抗氧化应激

山楂酸是一种五环三萜酸，在山楂、枇杷叶、红枣中含量较为丰富。山楂是治疗NAFLD中药复方中的常用配伍之一，现代研究发现山楂酸具有良好的抗炎、降糖、抗肿瘤等多种药理活性[26]，何峰等[27]研究发现山楂酸可有效降低NAFLD小鼠模型的肝指数和肝质量，肝组织中IL-6、TNF-α及NF-KB的表达显著降低，山楂酸中高剂量组小鼠肝组织中SOD、GSH-Px活性均显著升高，MDA含量显著降低，以上结果表明山楂酸通过减少炎症因子释放和抑制氧化应激对NAFLD模型的肝细胞起到保护作用，并表现出一定的量-效关系。

蒋煜等[28]通过建立大鼠NASH模型和人HepG2细胞模型观察小檗碱的抗氧化作用，在灌胃给予NASH模型3周后，与模型组比较，给药组病理结果显示肝组织炎症表现明显改善；肝组织中SOD、GSH含量显著提高，MDA含量明显下降。体外HepG2细胞模型在经过小檗碱培养后，SOD、GSH活性明显提高，LDH活性下降但无统计学意义。两部分实验结果提示，小檗碱可明显善NASH大鼠模型炎症表现，其机制可能是通过提高SOD和GSH活性，减少肝细胞氧化损伤实现的。

张磊等[29]研究发现红芪多糖可以减少ob/ob小鼠肝组织的过氧化物质生成，中高剂量组的MDA活性显著下降，SOD活性明显上升；与模型组比较，PPARα的蛋白和mRNA表达显著上调，CYP2E1的蛋白和mRNA表达被显著抑制。结果表明红芪多糖通过调控PPARα和CYP2E1的表达减少ob/ob小鼠肝脏内脂肪的过氧化反应并改善肝组织学。

芹菜素又称为芹黄素是一种黄酮类化合物，生活中常见的多种蔬菜和水果中含量丰富。吕亚楠[30]通过灌胃给予NAFLD小鼠模型芹菜素，发现治疗组肝脏中的TNF-a，IL-6等炎性细胞因子数量显著减少，肝酶等指标明显改善；此研究发现芹菜素能抑制黄嘌呤氧化酶活性减少催化产物尿酸和ROS生成，使NLRP3炎性小体活性降低，从而改善小鼠肝脏组织的炎症反应。马东晓[31]通过体外细胞模型和NAFLD小鼠模型探究芹菜素治疗NAFLD的作用机制。其中体外实验研究表明与模型组相比，芹菜素可显著减少NAFLD细胞模型中的脂肪沉积和TG含量，JAK2和STAT3蛋白表达明显降低，抑制JAK2/STST3信号通路表达；此项研究在动物实验中进一步验证了芹菜素同时减少了模型小鼠的肝脏脂肪沉积和血脂血糖含量，并有效改善了肝功能异常和肝脏病理学表现，肝组织中炎性细胞因子IL-6、TNF-α表达明显下降，脂肪合成因子脂肪酸合成酶（FAS）和srebf-1的基因表达下降，与体外实验结果相同的是，芹菜素治疗组小鼠肝脏中的JAK2和STST3蛋白表达呈浓度依赖性下降，综合上述结果，芹菜素通过抑制脂质合成基因表达调控肝脏脂肪代谢并影响JAK2/STST3炎症通路干预NAFLD的炎症反应。

4.2.3 肠道屏障及菌群

肠-肝轴作为人体代谢的重要途径之一，近年来在NAFLD领域得到了极大的关注，而肠道菌落稳态失衡和肠道屏障损伤被认为是代谢相关肝病的主要发病机制之一。雍陟等通过实验证明[32]，小檗碱可以有效改善肝硬化模型大鼠的小肠组织病理表现，修复小肠上皮细胞保护肠粘膜，减少血清内毒素。

缪萍等[33]发现在给予代谢综合征模型大鼠白藜芦醇后，实验组大鼠粪便中的肠道菌落发生改变，乳酸杆菌、双歧杆菌数量明显增加，链球菌及大肠杆菌数量减少，肠道内环境改善，大鼠血清中的IL-1β、IL-6和TNF-α的炎性因子表达显著降低，提示白藜芦醇通过调节肠道菌群结构改善代谢紊乱引起的炎性症状。

4.2.4 抗纤维化

龙胆苦苷是一种环烯醚萜苷类化合物，是龙胆科植物龙胆的主要活性成分之一。中药龙胆常应用于肝胆疾病的治疗。有研究报道[34]龙胆苦苷可抑制肝纤维化大鼠Hedgehog通路激活和TGF-β1表达，减少α-SMA、Sonic Hedgehog蛋白及其转录因子Gli 1的表达，从而阻止纤维化进展。TGF-β1可以激活肝星状细胞（HSC）分泌大量细胞外基质（ECM）是现代研究公认的促纤维化蛋白，Hedgehog通路异常激活则是加重肝纤维化并诱导肝硬化的重要因素[35]。

杨桂智等[36]通过使用虎杖苷对小鼠肝纤维化模型进行干预，研究结果表明相较模型组，虎杖苷治疗组的病理结果显示无肝细胞坏死，仅有少量炎性表现，胶原沉积明显减少；在使用不同剂量组虎杖苷培养的小鼠肝星状细胞LX-2中，α-SMA和TGF-β1的表达均明显下调，高剂量虎杖苷其蛋白表达抑制作用最为明显。提示虎杖苷有效延缓小鼠模型的肝纤维化进展并减少炎症损伤。

5 讨论及展望

如何有效遏制逐年扩大的NAFLD患者群体作为亟需解决的公共卫生难题，NAFLD的治疗药物研发一直都是医药领域关注的热点，在对发病机制研究不断深入的情况下，有针对不同靶点的多种治疗药物已投入研发，但是由于安全性或未能达到临床治疗终点等诸多原因，导致研发进展停滞不前。

中医中药在疾病诊疗上有多靶点、多层次、病证结合的特点，相较于单靶点的化学药物治疗发病机制复杂疾病具有独特优势。传统中药在中医理论指导下又或是使用现代工艺提取的天然药物有效成分在治疗NAFLD患者表现出令人满意的临床疗效，诸如多部诊疗指南和专家共识推荐的甘草酸制剂、水飞蓟素和双环醇等均是中药或天然药物经由现代手段提取或经过化学修饰而成的药物，在国内临床治疗NAFLD上应用广泛。

在上述中药治疗NAFLD的多个药理研究中可以看出一味中药的同种活性成分例如小檗碱和虎杖苷，可参与调控多个NAFLD的发病机制在有效剂量下不良反应发生率低，对于针对单靶点的药物疗效不足或有严重副作用的问题提出了新的解决思路。中药研发依然存在诸多问题，有大量的药理研究发现有多种中药具有干预NAFLD的作用，但是中药进入临床研究的品种较少，临床转化率较低。中药更多是通过传统汤剂的手段在临床应用，其个体化的用药方案在NAFLD的治疗上显示出可靠的疗效，但是由于地域差异较大、样本量较少和难以证明其长期应用的安全性等问题，使传统用法的发展受到限制。中医药在NAFLD领域应用具有广阔的发展前景，但是中药的基础研究成果如何向临床转化仍是中药开发的需要面临的问题，明确其作用机制和疗效和长期使用的安全性评价对中药应用于临床至关重要。