胰岛素联用α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗成人1型糖尿病疗效及安全性的Meta分析

刘芷谷 杨黛稚 陈丹蕊 林惠敏 吕 婧 邓洪容 姚 斌 许 雯

中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科，广东省糖尿病防治重点实验室(广州 510630)

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)是器官特异性的自身免疫性疾病，其发病机制为在遗传因素和环境因素共同作用下，T淋巴细胞介导一系列自身免疫反应被激活，引起胰岛β细胞破坏和功能衰竭，最终出现内源性胰岛素的绝对缺乏[1]。T1DM患者必须使用外源性胰岛素来控制高血糖，但由于其自身β细胞功能衰竭，因此血糖波动较大，血糖控制困难。低血糖、胰岛素抵抗、体质量增加、脂肪营养不良等是导致T1DM患者依从性低、血糖达标情况不理想的主要原因[2-4]。如何在不增加低血糖及其他相关不良反应的情况下改善血糖控制，是T1DM治疗中备受关注的问题。

α-葡萄糖苷酶抑制剂(alpha-glucosidase inhibitors, AGIs)是一种通过抑制α-葡萄糖苷酶从而延迟碳水化合物吸收，达到降低餐后高血糖作用的口服降糖药，目前临床上使用的药物主要有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。研究表明，AGIs够使2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者糖化血红蛋白(glycated hemoglobin A1c, HbA1c)水平降低，且不增加患者体质量[5]。目前AGIs主要用于治疗T2DM患者的餐后高血糖，但由于其降糖机制不依赖于内源性胰岛素，国内外也有研究探讨AGIs在T1DM中的作用，部分研究发现AGIs与胰岛素联用可改善T1DM患者的血糖控制[6-8]。

然而，关于胰岛素基础上联用AGIs是否有助于T1DM患者改善HbA1c、是否影响低血糖发生风险等仍有争议[9-11]。因此，本研究系统评价了在胰岛素基础上联用AGIs对成人T1DM患者血糖控制及不良反应发生情况的影响，以期为成人T1DM患者使用AGIs治疗提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

以“alpha-glucosidase inhibitors”、“acarbose”、“miglitol”、“voglibose”、“insulin-dependent diabetes”、“diabetes mellitus, type 1”、“insulin”为英文检索词，以“α-葡萄糖苷酶抑制剂”、“阿卡波糖”、“米格列醇”、“伏格列波糖”、“胰岛素依赖型糖尿病”、“1型糖尿病”、“胰岛素”为中文检索词，在PubMed/Medline、Embase、Cochrane图书馆、中国知网、万方和维普中英文数据库中，检索从建库到2021年5月31日发表的，关于胰岛素联合AGIs治疗T1DM的随机或非随机对照试验。检索文献语种限定为英文和中文。

1.2 研究方法

1.2.1 纳入标准 ①研究类型：随机或非随机对照研究；②研究对象：≥18岁的T1DM患者；③干预措施：胰岛素联用α-葡萄糖苷酶抑制剂vs胰岛素联用或不联用安慰剂；④若以HbA1c为结局指标，干预时间需≥12周。

1.2.2 排除标准 ①研究对象合并糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷等急性并发症、严重的肝肾功能损害、急性感染或其他严重应激状态的患者；②研究对象包括伴有可能影响试验情况(如贫血、近期大量输血或失血、妊娠等)的患者；③未能提供结局指标。

1.2.3 结局指标 疗效指标包括 HbA1c、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、平均血糖(mean plasma glucose, MPG)、餐后2小时血糖(2-hour postprandial plasma glucose, 2h-PPG)、平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursions, MAGE)和最大血糖波动幅度(largest amplitude of glycemic excursion, LAGE)；安全性指标包括总不良反应发生率、低血糖发生率和低血糖事件发生次数；其他指标包括每日胰岛素剂量、体质量和血脂谱。

1.2.4 数据提取 由2名研究者根据入排标准独立筛选文献，若有分歧则与第3名研究者进行讨论解决。提取的数据包括篇名、第一作者和发表年份、受试者总数、平均年龄、随访时间、研究分组情况、干预措施和结局指标。

1.2.5 质量评价 采用纽卡斯尔-渥太华量表 ( Newcastle-Ottawa Scale，NOS) 对纳入的研究进行质量评价。NOS评分标准包括3个方面：研究对象选择0～4分；研究对象的可比性0～2分；暴露0～3分。所获分数越高，提示文章质量相对较高。NOS评分小于或等于5分为低质量, 大于5分为高质量。

1.3 统计学方法

使用Review Manager 5.3软件进行统计分析。连续型变量采用标准化均数差(standardized mean difference, SMD)为效应指标，二分类变量采用相对危险度(risk ratio,RR)为效应指标，效应量范围用 95%置信区间(confidence interval,CI)表示。用χ2检验和I2检测异质性，若P≥0.10，I2≤50%提示异质性小，采用固定效应模型分析；若P<0.10，I2>50%则提示异质性较大，采用随机效应模型分析。检验水准为α=0.05。

2 结 果

2.1 筛选结果与纳入文献的基本特征

共检索获得515篇文献，剔除重复文献109篇，阅读文章题目和摘要后剔除351篇，剩余55篇文献阅读全文后，根据纳入和排除标准最终纳入文献10篇[10-19]，其中平行组对照研究4篇[14, 16, 18-19]，交叉对照6篇[10-13, 15, 17]。文献筛选流程及结果如图1，纳入文献基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本特征

2.2 纳入研究的质量评价

本次Meta分析所纳入的10项研究NOS评分为6～7分，均属于高质量研究，见表2。

表2 纳入研究的NOS质量评价

2.3 疗效评价

分别从HbA1c、血糖水平和血糖波动情况变化评估疗效。因各研究关于HbA1c、MPG、FPG、2h-PPG、MAGE和 LAGE的变化方面存在异质性，故采用随机效应模型进行分析。

2.3.1 HbA1c水平 共纳入6项研究[10-11, 14-16, 18](n=476)。Meta分析结果显示，试验组的HbA1c水平低于对照组，差异有统计学意义(SMD=-2.58，95%CI:-4.55～-0.62，P=0.01)，见图2。

图2 AGIs对HbA1c影响的森林图

2.3.2 血糖水平 有5项研究[10-12, 18-19](n=186)、4项研究[11-12, 14, 17](n=269)和2项研究[14, 16](n=352)分别报道了治疗前后MPG、FPG和2h-PPG的变化。结果显示，试验组的MPG、FPG和2h-PPG水平均小于对照组，差异均有统计学意义(分别为SMD=-2.08，95%CI:-2.90～-1.26，P<0.001；SMD=-1.98，95%CI:-3.32～-0.63，P=0.004；SMD=-2.65，95%CI:-3.58～-1.71，P<0.000 01)，见图3。

2.3.3 血糖波动情况 有4项研究[10, 12, 18-19](n=172)和2项研究[18-19](n=132)分别报道了治疗前后MAGE和LAGE的变化。结果显示，试验组的MAGE和LAGE水平均低于对照组，且差异均有统计学意义(分别为SMD=-2.19，95%CI:-3.59～-0.79，P=0.002；SMD=-1.36，95%CI:-2.42～-0.30，P=0.01)，见图4。

从理论上讲,大雾的生成需要凝结核、水汽和冷却3要素。由于大雾发生在近地面,一般而言凝结核条件总能满足;冷却条件在一定的天气条件下也容易满足。因此,水汽条件对大雾的形成至关重要。图5a为模拟的2016年3月16日16时水汽通量散度分布图,由图5a可知,大雾发生时,华东沿海及内陆大部分地区水汽通量散度在-0.2～-0.6×10-7 g/(cm2·hPa·s)之间,为弱的水汽辐合区域;并且在大雾维持期间(16日16时—17日02时,图略),华东沿海及内陆大部分地区也都是弱的水汽辐合区。可见水汽源源不断的持续输送,是此次平流雾得以发展和持续的重要条件之一。

图3 AGIs对MPG、FPG、2h-PPG影响的森林图注：A：AGIs对MPG影响的森林图；B：AGIs对FPG影响的森林图；C：AGIs对2h-PPG影响的森林图

图4 AGIs对MAGE、LAGE影响的森林图注：A：AGIs对MAGE影响的森林图；B：AGIs对LAGE影响的森林图

2.4 安全性评价

分别从总不良反应发生率、低血糖发生率和低血糖事件的发生次数评价安全性。其中，各研究总不良反应的发生率、低血糖发生率之间无明显异质性，采用固定效应模型进行分析；而低血糖事件的发生次数之间存在异质性，故采用随机效应模型进行分析。

2.4.1 总不良反应的发生率 5项研究[10-11, 13-14, 16](n=426)报道了治疗前后总不良反应(包括胃肠道不良反应、低血糖、肝功能异常及其他)的发生情况。结果显示，试验组总不良反应的发生率高于对照组(RR=1.98，95%CI:1.68～2.33，P<0.001)，见图5，其中以胃肠道不良反应为主，如腹胀、腹痛、排气增多或腹泻等。Hollander等[14]报道6名对照组患者和25名试验组患者因不良事件而停止服用研究药物，但未具体提及因胃肠道不良反应退出试验的数据。Riccardi等[16]报道试验组和对照组分别有4名和1名患者因胃肠道不良事件退出研究。

图5 AGIs对总不良反应发生率影响的森林图

2.4.2 低血糖发生率和低血糖事件的次数 有4项研究[11-13, 17](n=42)和3项研究[14, 16, 19](n=464)分别报道了低血糖发生率和低血糖事件发生次数。Meta分析结果显示，试验组和对照组的低血糖发生率与低血糖事件发生次数均无统计学差异(分别为RR=1.50，95%CI:0.59～3.79，P=0.39；SMD=0.21，95%CI:-3.12～3.54，P=0.90)，见图6。仅Riccardi等的研究报道试验组中1名患者因意识丧失而需住院治疗，这被认为与低血糖有关[16]。而其他研究均未报道严重低血糖事件的发生。

图6 AGIs剂对低血糖发生率和低血糖事件次数影响的森林图注：A：AGIs对低血糖发生率影响的森林图；B：AGIs对低血糖发生次数影响的森林图

2.5 其他指标

各研究关于治疗前后每日胰岛素总剂量、体质量和血脂的变化之间存在异质性，故采用随机效应模型进行分析。

2.5.1 每日胰岛素总剂量 共纳入5项研究[10-11, 14, 16, 19](n=506)。Meta分析结果显示，试验组患者的每日胰岛素总剂量低于对照组(SMD=-2.23，95%CI:-3.89～-0.57，P=0.009)，见图7。

图7 AGIs对每日胰岛素总剂量影响的森林图

2.5.2 体质量 共纳入3项研究[10, 14, 16](n=380)。Meta分析结果显示，2组患者的体质量无统计学差异(SMD=-0.29，95%CI:-1.06～0.47，P=0.45)，见图8。

图8 AGIs对体质量影响的森林图

图9 AGIs对甘油三酯、HDL-C影响的森林图注：A：AGIs对甘油三酯影响的森林图；B：AGIs对HDL-C影响的森林图

2.6 发表偏倚

本Meta分析共纳入10项临床研究，但各项研究报告的结局指标不一，其中报告了FPG、2h-PPG、低血糖发生率、低血糖发生次数、体质量、血脂等结局指标的研究小于5项，无法通过绘制漏斗图来评估发表偏倚[20]。因此本文仅根据HbA1c、MPG、总不良反应发生率和每日胰岛素总剂量等指标绘制漏斗图，以评估纳入研究发表偏倚。观察漏斗图(图10)，初步认为纳入的文献间可能存在一定的发表偏倚。

图10 根据不同指标绘制的漏斗图注：A：根据HbA1c绘制的漏斗图；B：根据MPG绘制的漏斗图；C：根据总不良反应发生率绘制的漏斗图；D：根据每日胰岛素总剂量绘制的漏斗图

3 讨 论

流行病学调查显示，我国T1DM患者存在血糖监测频率低、胰岛素治疗不规范、血糖控制差、并发症发生率高、经济负担重等问题[21]。目前，治疗T1DM的主要手段是胰岛素替代疗法，但胰岛素易造成低血糖、体质量增加、脂肪营养不良等不良反应，导致T1DM患者依从性低，难以维持理想的血糖水平[22]。

AGIs主要通过抑制小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶，延迟葡萄糖在小肠内的吸收而降低餐后血糖。研究表明，AGIs可降低T2DM患者的餐后血糖，改善HbA1c水平，增加血液胰高血糖素样肽-1浓度和调节肠道菌群[23]。此外，阿卡波糖被证实可降低T2DM患者血脂及体质量指数[24-25]，减少T2DM患者的心血管并发症的发生率，并可以预防葡萄糖耐量受损个体的高血压和脑血管疾病的发生[26-27]。由于AGIs的降糖机制不依赖于内源性胰岛素，从机制而言可与胰岛素联合应用于T1DM[5]。自1979年以来，陆续有相关研究探索胰岛素基础上联合AGIs在T1DM患者中的疗效。现有研究显示，联用AGIs可改善成人T1DM患者的血糖水平，不增加患者体质量，但会增加胃肠道不良反应的发生。然而此方案是否有助于改善HbA1c和血糖波动情况，是否可减少患者胰岛素用量，是否增加低血糖发生风险等仍存在争议。有鉴于此，我们进行了这项研究以期提供更多循证医学证据供临床医生参考。

首先，在HbA1c方面，国内外多项研究表明胰岛素联合阿卡波糖可有效降低成人T1DM患者的HbA1c水平[11, 14-15, 18]，但也有部分研究发现此方案对成人T1DM患者的HbA1c无明显改善作用[10, 16, 28]。2016年国内一项系统回顾也提示T1DM患者在胰岛素基础上联用阿卡波糖无明显的HbA1c获益[29]。Nagai等[30]发现联合使用米格列醇可降低T1DM患者的HbA1c，但Hillman等[31]的研究结论却与此相反，即胰岛素联用米格列醇无改善HbA1c的效果，而Kubo等[32]的研究表明联合应用米格列醇仅导致HbA1c水平的轻度和暂时性下降(仅第4周时下降，第8和12周较前上升)。关于伏格列波糖的研究相对较少，国内早前一项临床试验提示联合使用伏格列波糖有助于T1DM患者降低HbA1c[33]。鉴于以上结论的不一致性，本研究系统分析了6项研究，提示胰岛素联合AGIs有助于成人T1DM患者降低HbA1c水平。

其次，在血糖波动情况方面，Gérard和马艳荣等[10, 19]的研究均提示联合使用阿卡波糖可改善成人T1DM患者的血糖波动情况，但Sachse和王薇等[12, 18]却发现胰岛素联合阿卡波糖对T1DM患者血糖波动指标的影响无统计学差异。本研究综合分析上述研究结果，发现成人T1DM患者使用胰岛素联合AGIs方案可有效改善血糖波动情况。

在胰岛素用量方面，多项研究表明联用阿卡波糖可减少每日胰岛素的需求量[10-11, 19, 28]，Nagai和Kubo的研究[30, 32]也表明在接受胰岛素强化治疗的T1DM患者中，联合应用米格列醇可减少每日胰岛素总剂量。但有部分研究显示即便联用阿卡波糖也无法减少T1DM患者每日胰岛素用量[15-16]。本Meta分析结果提示，胰岛素基础上联用AGIs可降低成人T1DM患者的每日胰岛素总剂量，可能一定程度上有助于减少胰岛素用量过多相关副反应的发生。

最后，在低血糖发生风险方面，Gérard等[10]的研究表明联合使用阿卡波糖将增加T1DM患者低血糖的发生风险，Kubo等[32]发现在接受胰岛素强化治疗的T1DM患者中，联合应用米格列醇也可增加低血糖事件的发生率。然而，Hollander 和Riccardi[14, 16]等认为联合使用阿卡波糖不增加低血糖的发生次数。而McCulloch和马艳荣等[9, 19]发现加用阿卡波糖可以减少T1DM患者夜间低血糖的发生。Rabasa-Lhoret等[17]发现使用阿卡波糖会减少T1DM患者运动性低血糖的发生，这可能与阿卡波糖可延迟葡萄糖吸收和对肝脏糖异生的抑制作用较小有关。Nagai等[30]发现联合使用米格列醇有助于T1DM患者减少午餐前和晚餐前低血糖事件的发生。日本的一项研究也表示晚餐前服用伏格列波糖可改善接受强化胰岛素治疗的T1DM患者的夜间低血糖发生情况[34]。本Meta分析结果提示，虽然AGIs增加了成人T1DM患者总不良反应的发生率，其中以腹胀、腹痛、排气增多或腹泻等可耐受的胃肠道不良反应为主，但此方案不增加低血糖事件的发生率和发生次数。

以上结果表明，与单用胰岛素或联用安慰剂相比，胰岛素联合AGIs治疗成人T1DM患者可改善HbA1c、血糖水平及血糖波动情况，减少每日胰岛素总剂量，且不增加心血管危险因素(体质量和血脂)，同时也不会增加低血糖风险。但仍需注意不良反应尤其是胃肠道不良反应的发生，因其可影响患者的依从性。有研究报道，随着治疗的继续，AGIs所致大多数胃肠道副作用变得越来越少，一旦耐受，就更容易保持依从性[35]。

本研究的不足在于：①纳入的研究随访时间均较短(最长者仅为32周)，无法评估长期使用此方案治疗T1DM是否仍有疗效和安全可靠；②由于该领域中高质量研究相对较少，故我们根据纳排标准纳入了采用不同AGIs的研究，提取Meta分析可用信息，但这样可能因为各研究间AGIs的种类、服药频率和剂量互不相同，从而无法确定最佳的药物使用方法；③因近年无相关领域的新研究而导致所纳入文献较为陈旧，可能导致时效性不足；④纳入文献中只有2篇来自中国，可能会削弱对我国成人T1DM患者的适用性。

综上所述，现有证据表明，与安慰剂或单用胰岛素相比，胰岛素联合AGIs治疗有助于改善成人T1DM患者血糖控制情况且不增加低血糖风险。更大样本、多中心、包括国内T1DM患者人群的临床随机对照试验将有助于进一步证实AGIs对我国T1DM患者的获益情况。