丙戊酸钠的药物基因组学

黄 峰,雷力力,侯大平,荆红英,张志国

(1.佳木斯大学药学院,黑龙江 佳木斯 154007;2.佳木斯大学附属第一医院药剂科,黑龙江 佳木斯 154003)

基于癫痫的病理机制,癫痫患者需长期甚至终生药物治疗。丙戊酸钠(valproate,V PA)是临床上常用的一线抗癫痫药物之一。临床发现 VPA的用药剂量和血药浓度存在很大的个体差异,部分患者即使应用较小剂量,其血药浓度仍会超过有效血药浓度范围。研究表明,基因多态性可导致药物疗效差异,是影响给药剂量确定的重要因素之一。药物基因组学(Pharmacogenomics)主要研究与药物疗效及不良反应相关的基因多态性,指导临床开出“基因合适”的处方,使患者得到最佳治疗效果,从而达到真正的“个体化用药”目的。V PA的疗效、不良反应与代谢酶的基因多态性有关。本文着重就国内外 VPA药物基因组学研究进展综述如下。

1 丙戊酸钠的体内药代动力学特点

V PA在体内97%通过肝脏代谢,主要有三条代谢途径[1]:Ⅰ相线粒体内β氧化、CYP450酶的代谢和Ⅱ相尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶(UGT)的羧化作用。其中50%通过结合反应被尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶代谢(UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7)为无活性的产物,40%通过线粒体 β氧化,只有10%左右通过细胞色素 P450代谢(主要是 CYP2C9、CYP2C19、 CYP2A6、CYP2B6)催化为各种衍生物 ,而 1%～3%是以原型药的形式从肾脏中排除。目前有关 CYP450酶及UGT系统基因多态性对丙戊酸钠药物的作用及不良反应的影响研究逐渐得到重视。

2 CYP450基因多态性

目前研究抗癫痫药物代谢的遗传因素中,较为深入的是CYP450酶的遗传多态性。在 CYP2C亚族中 ,CYP2C9和CYP2C19亚型对抗癫痫药物的代谢起着关键性的作用,且不同的基因型代谢药物的能力明显不同,从而产生血药浓度的个体差异。

2.1 CYP2C92C19基因多态性

V PA的代谢过程受到多种 CYP450酶的作用,其中以CYP2C9CYP2C19为主[2]。国外在体外的肝微粒体孵育试验中证明,VPA具有肝毒性的代谢产物为4-ene-V PA,这种产物 --主要由 CPY2C9代谢产生而目前发现的几种CYP2C9基因突变中[3]CYP2C9*1、 CYP2C9*2、 CYP2C9*3代谢生成4-ene-V PA的水平有很大差异。因此,在体内体外研究 CYP2C9基因多态性与肝毒性代谢产物的生成差异,有重要的临床意义。

Ho等的研究表明 CYP2C9与 VPA的代谢有关,且不同的基因型代谢 VPA的能力不同。野生型 CYP2C9*1代谢V PA的能力明显强于突变型 CYP2C9*2和 CYP2C9*3。V PA的代谢物(4-Ene-VPA,4-OH-VPA,5-O HVPA)在突变型杂合子的比率分别减少29%,28%和 30%,而突变型纯合子的比率下降为61%,73%,和58%[4]。

另有研究表明 CYP2C19也与 VPA的代谢有关,且CYP2C19突变型基因患者 VPA的血药浓度显著高于野生型CYP2C19*1基因患者,同时 VPA的血药浓度曲线明显右移[5]国内外研究都表明 CYP2C19*2基因突变后血中 VPA浓度会升高[11]YP2C19是 CYP450超家族的一种同工酶,其酶缺陷频率在东方人中很高(其中 CYP2C19*2突变率非常高,在韩国人群地突变率为21.1%在中国人群中高达32.9%[6])成为其酶代谢底物产生药物效应个体差异和种族差异的重要原因,是药物代谢酶分子遗传药理学研究领域中最为关注的靶目标之一。

CYP2C19酶活性在人群中呈两态分布,即快代谢者(EMs)和慢代谢者 (PM s)据国内的研究,PMs发生率在汉族人群中为14.20%或13.43%[7]。一般情况下,对于 PMs药物在其体内易蓄积,表现为常用剂量下出现过强的药效或极易引起药物中毒。相反,EMs常常表现出对药物的过分耐受以致降低药效。

2.2 CYP2A6/CYP2B6的基因多态性

体内、外试验[8]已证实不同个体间 CYP2A6与 CYP2B6的酶活性差异具有显著性,故通过其代谢的药物在不同的个体之间的药理过程也会有显著不同。体外试验[9]还证实CYP2A6与 CYPCD6介导 VPA的代谢。

有研究[10]对 CYP2A6与 CYP2B6基因多态性分析显示,中国人与高加索人及日本人各突变的基因频率有显著不同,中国人 CYP2A6*4等位基因频率(15.1%)与高加索人(0.5%～ 1.0%)差异尤其显著。CYP2A6*4亚型是所有CYP2A6基因突变中基因频率最高者,而 CYP2B6*6亚型是所有 CYP2B6基因突变中频率最高者[11]。

国内 谭兰等人 研究[12]对 携带 CYP2A6* 4或/和CYP2B6*6等位基因的中国癫痫患者,V PA的使用剂量应低于惯用剂量,这样可以避免潜在的药物过量引起的不良作用。

3 UGT的基因多态性

在Ⅱ相代谢中,最主要的酶是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)。许多药物的代谢都经过结合反应,VPA有50%通过结合反应被尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶代谢(UGT1A6、 UGT1A9、 UGT2B7)为无活性的产物。

王艳等人[13]对河南汉族癫痫儿童 UGT1A6A541G基因多态性分布分析显示,A541G突变发生率为26.2%,与日本人群的突变率基本一致 UGT1A6A541G位点的基因多态性与 VPA血药浓度的关系研究显示,杂合子突变型及突变纯合性较野生基因型 VPA血药浓度偏低,但基因型间血药浓度差异无统计学意义。

孙妍萍等人[14]研究分析癫痫患者的 UGT1A6基因552位点的多态性,结果 UGT1A6基因多态性可影响丙戊酸钠的代谢,UGT1A6基因552位点含有 C等位基因的患者应用V PA应较常规增加用药剂量。

4 展望

影响 VPA作用的因素很多,运用药物基因组学指导癫痫患者用药已成为趋势。国内外学者虽有一系列研究,但难以评估合并用药、饮食因素、生活环境的差异对实验结果的影响。本文只列举 CYP2C9、 CYP2C19、CYP2A6、 CYP2D6等CYP450酶多态性对 VPA代谢的影响,其他 CYP450酶(CYP2B、CYP4B)的影响、还需进一步研究。而现在的研究大多数集中于单个基因的变异,两种以上基因的多态性同时进行研究会有很大意义。在 VPA代谢途径中 UGT的作用占50%,可以大胆预测研究 UGT代谢酶的作用将是发展趋势。

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