度普利尤单抗治疗支气管哮喘疗效和安全性的meta分析

阮俊文,周建荣,刘惟优,袁小亮,颜 颢

(1.赣南医学院第一临床医学院,江西 赣州 341000;2.赣南医学院第一附属医院 呼吸与危重症医学科,江西 赣州 341000;3.江西中医药大学临床医学院,江西 南昌 330004)

支气管哮喘(哮喘)是全球范围内最常见的慢性炎症性疾病之一,其特征为气道炎症、气道高反应性和可变的气流受限,病理机制涉及多种细胞与细胞因子的参与,据统计,全球哮喘人数已超过3亿,到2025年,人数可能达到4亿[1-2]。在我国,中国肺部健康研究(CPHS)数据显示:中国成年人哮喘患病率为4.2%,其中气流受限的哮喘患病率为1.1%,成年人哮喘总体人数达4570万[3]。近年来,哮喘患病率呈现上升趋势,给家庭和社会造成了沉重的负担,哮喘患者主要表现为反复发作的憋喘、气促、咳嗽,并伴有不同程度的肺功能下降和并发症,有效且快速减轻哮喘症状、改善肺功能和提高患者生活质量具有重大意义[1, 4]。目前,哮喘常规治疗药物包括糖皮质激素、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂(leukotriene receptor antagonist, LTRA)等,大多数患者经过规范化治疗可得到良好控制,但仍有部分哮喘控制欠佳[5-6]。白细胞介素13(IL-13)在黏液过分泌和气道高反应中起主要作用,白细胞介素4(IL-4)可诱导免疫球蛋白(Ig)同种型转换并上调靶细胞表面的高亲和力受体,促进细胞因子释放,增强气道炎症,两者与哮喘的发生发展密切相关[7],度普利尤单抗是一种靶向白细胞介素4受体α亚基(IL-4Rα)的单克隆抗体,其通过阻断IL-13和IL-4的信号传导而达到治疗哮喘的作用[8]。已有临床试验评估了度普利尤单抗治疗哮喘的疗效和安全性[9],但其样本量较小,研究结果缺乏询证医学证据支持,鉴于此,本文通过meta分析系统评价度普利尤单抗治疗哮喘的疗效和安全性,为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1检索策略 检索中文数据库(CNKI、万方数据库、VIP、CBM)和英文数据库(Cochrane、PubMed、Embase、Web of Science),采用主题词和自由词联合检索,纳入度普利尤单抗治疗哮喘患者的随机对照试验。中文数据库以“哮喘”、“度普利尤单抗”、“达必妥”等为关键词,英文数据库以“Asthma”、“Dupilumab”、“Dupixent”、“REGN668”、“SAR231893”等为关键词,检索时间为建库至2023年2月20日。

1.2纳入标准与排除标准

1.2.1纳入标准 ①研究类型为度普利尤单抗治疗哮喘的随机对照试验,中英文不限;②研究对象符合GINA2013、GINA2020指南制定的哮喘诊断标准,且两组均存在中高剂量吸入型糖皮质激素(ICS)、口服糖皮质激素(OCS)、长效β2受体激动剂(LABA)/长效抗胆碱能药物(LAMA)、LTRA等背景治疗,病程>1年,无2型炎症性疾病(除外哮喘)和严重的其他系统疾病;③试验组干预措施为皮下注射度普利尤单抗+安慰剂治疗,对照组为安慰剂治疗,两组哮喘常规治疗一致,资料具有可比性;④结局指标:哮喘急性加重人数、FEV1、血液嗜酸性粒细胞数<300/μl的哮喘人数、ACQ、AQLQ、不良事件、严重不良事件。

1.2.2排除标准 ①重复发表的文献;②非临床或非随机对照试验。

1.3文献筛选与质量评价 由2位研究员独立检索中英文数据库,并将检索文献导入EndNoteX9软件进行管理分析,参考纳入与排除标准,排除重复文献,再依次阅读文献标题和摘要完成初筛,再进一步阅读全文完成复筛,使用Cochrane系统评价手册的偏倚风险评估工具[10]评价纳入研究的偏倚风险,其指标包括:随机序列的生成、分配隐藏、对受试者与实施者施盲、结果评估采用盲法、结果数据完整性、选择性报道、其他偏倚。在文献筛选和质量评价过程中,若2位研究员存在分歧,则由第3位研究员介入探讨以达成共识。

1.4资料提取 采用Excel表格提取有效数据,包括第一作者、年份、病例数、平均年龄、干预措施、疗程、结局指标(哮喘急性加重人数、FEV1、ACQ、AQLQ、血液嗜酸性粒细胞数<300/μl的哮喘人数、不良事件、严重不良事件)。

1.5统计学方法 使用RevMan5.4软件进行Meta分析。二分类变量用Mantel-Haenszel法,效应指标为风险比(Risk Ratio,RR)和95%置信区间(Confidence Interval,CI),检验水准为α=0.05;连续性变量用Inverse Variance法,效应指标为均数差(Mean Difference, MD)和95%CI。采用χ2检验检测各研究结果间的异质性,若统计学异质性较大(P<0.1或I2>50%),则使用随机效应模型对结局指标进行合并分析,反之,则使用固定效应模型进行分析。最后进行异质性分析和敏感性分析,评估Meta分析结果,使用漏斗图分析结局指标的发表偏倚。

2 结 果

2.1文献检索结果及数据特征 初始检索文献180篇,其中中文文献33篇,英文文献147篇,经过逐层筛选,最终纳入文献7篇(包括11项研究),均为英文文献,发表年限为2013-2022年,见图1。纳入研究的哮喘患者共3759例,其中试验组2492例,对照组1267例,试验组患者接受皮下注射度普利尤单抗(100 mg q2w,200 mg q2w,200 mg q4w,300 mg qw,300 mg q2w,300 mg q4w,其中“300 mg q2w”为研究中最常见的剂量)+安慰剂治疗,对照组接受安慰剂治疗,两组基线资料与哮喘常规治疗方案差异无统计学意义,纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2偏倚风险评估 纳入的11项研究均为双盲的随机对照试验,所有研究均在ClinicalTrials.gov临床试验注册网上站进行了注册,文献质量评价结果见图2,图3。

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险概要

2.3Meta分析结果

2.3.1哮喘急性加重人数 9项研究报道了哮喘急性加重人数,各研究结果间存在较大的统计学异质性(P=0.09,I2=41%),使用随机效应模型进行合并分析,Meta分析结果显示,在减少哮喘急性加重人数方面,试验组的度普利尤单抗优于对照组的安慰剂治疗,差异有统计学意义[RR=0.48, 95%CI(0.40, 0.57),P<0.01],说明度普利尤单抗可有效减少哮喘急性加重人数,见图4。

图4 哮喘急性加重人数的meta分析森林图

2.3.2FEV111项研究报道了FEV1,各研究结果间存在明显的统计学异质性(P<0.01,I2=99%),使用随机效应模型进行合并分析,Meta分析结果显示,在增加FEV1方面,试验组的度普利尤单抗优于对照组的安慰剂治疗,差异有统计学意义[MD=0.51, 95%CI(0.31, 0.71),P<0.01],说明度普利尤单抗可有效增加哮喘患者的FEV1,见图5。

图5 FEV1的meta分析森林图

2.3.3血液嗜酸性粒细胞数<300/μl的哮喘人数 3项研究报道了血液嗜酸性粒细胞数<300/μl的哮喘人数,各研究结果间存在较小的统计学异质性(P=0.30,I2=18%),使用固定效应模型进行合并分析,Meta分析结果显示,在减少血液嗜酸性粒细胞数<300/μl的哮喘人数方面,试验组的度普利尤单抗与对照组安慰剂基本一致,差异无统计学意义[RR=1.10, 95%CI(0.93, 1.31),P=0.26],说明度普利尤单抗无法显著减少血液嗜酸性粒细胞数<300/μl的哮喘人数,见图6。

图6 血液嗜酸性粒细胞数<300/μl的哮喘人数的meta分析森林图

2.3.4ACQ 8项研究报道了ACQ,各研究结果间存在较大的统计学异质性(P=0.03,I2=55%),使用随机效应模型进行合并分析,Meta分析结果显示,在减少ACQ方面,试验组的度普利尤单抗优于对照组的安慰剂治疗,差异有统计学意义[MD=-0.32, 95%CI(-0.43, -0.21),P<0.01],说明度普利尤单抗可有效减少哮喘患者的ACQ,见图7。

图7 ACQ的meta分析森林图

2.3.5AQLQ 5项研究报道了AQLQ,各研究结果间存在较小的统计学异质性(P=0.94,I2=0%),使用固定效应模型进行合并分析,Meta分析结果显示,在增加AQLQ方面,试验组的度普利尤单抗优于对照组的安慰剂治疗,差异有统计学意义[MD=0.32, 95%CI(0.20, 0.44),P<0.01],说明度普利尤单抗可有效增加哮喘患者的AQLQ,见图8。

图8 AQLQ的meta分析森林图

2.3.6不良事件 9项研究报道了不良事件,各研究结果间存在较小的统计学异质性(P=0.88,I2=0%),使用固定效应模型进行合并分析,Meta分析结果显示,在增加不良事件方面,试验组的度普利尤单抗与对照组的安慰剂基本一致,差异无统计学意义[RR=1.03, 95%CI(0.98, 1.08),P=0.22],说明度普利尤单抗不会显著增加哮喘患者的不良事件,见图9。

图9 不良事件的meta分析森林图

2.3.7严重不良事件 8项研究报道了严重不良事件,各研究结果间存在较小的统计学异质性(P=0.78,I2=0%),使用固定效应模型进行合并分析,Meta分析结果显示,在增加严重不良事件方面,试验组的度普利尤单抗与对照组的安慰剂基本一致,差异无统计学意义[RR=1.21, 95%CI(0.86, 1.71),P=0.28],说明度普利尤单抗不会显著增加哮喘患者的严重不良事件,见图10。

图10 严重不良事件的meta分析森林图

2.4异质性分析和敏感性分析 在研究哮喘急性加重人数方面,各研究结果间存在较大的统计学异质性,使用随机效应模型进行合并分析,在分别去掉小权重研究和大权重研究后,各研究结果间的异质性减小,则使用固定效应模型进行分析,最后所得结局指标差异均有统计学意义,由此说明在哮喘急性加重人数方面,各项研究敏感性较低,Meta分析结果稳定可靠。在研究FEV1、ACQ方面,各研究结果间的异质性较大,使用随机效应模型分析,在分别去掉小权重研究和大权重研究后,各项研究的异质性仍较大,仍使用随机效应模型分析,最后所得结局指标差异均有统计学意义,说明在FEV1、ACQ方面,各项研究敏感性也较低,Meta分析结果也稳定可靠。在研究血液嗜酸性粒细胞数<300/μl的哮喘人数、AQLQ、不良事件、严重不良事件等方面,各项研究结果间的异质性较小,使用固定效应模型分析,在分别去掉小权重研究和大权重研究后,各项研究的异质性不变,仍使用固定效应模型分析,最后所得结局指标差异的统计学意义相同,说明在血液嗜酸性粒细胞数<300/μl的哮喘人数、AQLQ、不良事件、严重不良事件等方面,各项研究的敏感性仍较低,Meta分析结果仍稳定可靠,见图11～12。

图11 统计学异质性分析图

图12 统计学意义分析图

2.5发表偏倚 FEV1的漏斗图分析结果显示,散点图主要分布于漏斗图左上方,各散点图显著不对称,据此判断各研究可能存在一定的发表偏倚,此外,散点图不对称分布也可能与各研究的异质性显著相关。见图13。

图13 FEV1漏斗图

3 讨 论

哮喘是一种异质性疾病,具有不同的表型(临床表现)和独特的内型(发病机制),高2型炎症型哮喘以嗜酸性气道炎症为特征,低2型炎症型哮喘以气道中性粒细胞、巨噬细胞浸润为主,约50%轻中度哮喘和多数重度哮喘为高2型炎症型哮喘[17-18]。细胞因子IL-5、IL-4和IL-13由CD4+辅助型2型T细胞分泌,均参与调控哮喘的气道炎症机制[19],IL-5促进嗜酸性粒细胞增殖、活化,外周血和支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞数与哮喘严重程度直接相关[20],IL-4和IL-13是IL-4Rα信号通路的重要调控因子,IL-4介导Th2淋巴细胞分化和驱动浆细胞分泌的Ig同型转换为IgE,促进炎症细胞和气道结构细胞释放组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子、生长因子等炎性介质,增强气道炎症和气道重塑,IL-13刺激气道平滑肌细胞收缩,并可通过信号转导子和转录激活子-6(Signal Transducer and Activator of Transcription-6, STAT-6)通路上调气道上皮细胞内诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达,升高呼出气一氧化氮(FeNO)水平,导致哮喘的气道炎症增强[7-8, 21]。哮喘的2型炎症通常能被糖皮质激素抑制,研究报道,在ICS治疗的初期,IL-13介导的FeNO水平迅速下降,OCS则可立即降低IL-5介导的血液嗜酸性粒细胞数,然而,重度哮喘的气道嗜酸性粒细胞仍持续存在[22]。近年来,IgE和Th2型细胞因子在治疗嗜酸性粒细胞性气道炎症中被高度重视,已成为治疗哮喘的重要靶点[23-24]。度普利尤单抗通过选择性结合IL-4和IL-13的共同受体IL-4Rα,调控Th2炎症轴,达到有效治疗哮喘的作用[24]。在未受控制的中重度哮喘3期临床试验中,度普利尤单抗明显减少了包括急诊和住院的哮喘急性恶化,并改善了肺功能[25]。在一项成人重度哮喘的回顾性队列研究中,度普利尤单抗的附加治疗与哮喘的控制、肺功能的改善以及OCS用量的减少显著正相关[26]。

本文定量分析了度普利尤单抗治疗哮喘的疗效和安全性,纳入的研究对象为中重度哮喘患者,且既往有ICS、OCS、LABA/LAMA、LTRA等治疗背景,但哮喘仍控制欠佳。Meta分析结果显示,在减少哮喘急性加重人数和ACQ评分、增加FEV1和AQLQ评分等方面,度普利尤单抗均优于安慰剂治疗,由此表明度普利尤单抗在治疗哮喘上具有较好的临床疗效。而在减少血液嗜酸性粒细胞数小于300/μl的哮喘人数方面,度普利尤单抗较安慰剂无显著优势,在不良事件和严重不良事件方面,两组情况基本一致,表明度普利尤单抗具有较好的安全性。但是,本文仅对FEV1进行了meta分析,肺功能指标单一,缺乏第1秒用力呼气容积占用力肺活量比值(FEV1/FVC)和第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%Pred)等有效数据,所得结论并不全面,此外,在减少血液嗜酸性粒细胞数小于300/μl的哮喘人数方面,度普利尤单抗的效果并不显著,这可能与研究对象的哮喘类型为低2型炎症型哮喘有关。本文所纳入研究均为双盲的随机对照试验,各研究均在 ClinicalTrials.gov网站上进行了注册,偏倚风险较低,故纳入高质量研究进行Meta分析,所得结果具有较好的准确性和代表性。

然而,本文仍有不足之处,①各研究均为国外临床试验,而相关的国内临床试验较少,因地区、文化差异,度普利尤单抗治疗哮喘患者有效性的结论缺乏普遍性,为全面评估度普利尤单抗的临床疗效,后期则需关注我国相关的临床试验;②各研究对象的哮喘类型、干预措施、疗程不完全一致,因限于各研究及其子研究数较少,故难以对结局指标进行亚组分析,这可能会产生较大的临床异质性,后期相关研究则需扩大样本量、统一设计方法以减少临床异质性,增加结果的可信度;③在安全性方面,两组不良事件及严重不良事件发生情况基本一致,考虑到部分研究纳入病例数较少,且两组样本量差异较大,度普利尤单抗的安全性仍有待更多相关研究进一步评估;④各研究统计指标各不相同,某些采取均数±标准差,某些采取百分位数或对数表示,某些采取统计图定性描述,故无法提取全部有效数据,导致可纳入Meta分析的样本量明显减少,后期相关研究则需根据统计资料调整统计学方法。

综上所述,目前研究表明:度普利尤单抗治疗哮喘疗效显著,可有效减少哮喘急性加重人数,改善肺功能,提高患者的生活质量,且有较好的安全性。