迟发性卒中后癫痫的危险因素及其与血Hcy、hs-CRP和D-D的相关性

丁思奇,刘时华,张 超,钟 平,曹 立, 2

(1.安徽医科大学附属宿州医院 神经内科,安徽 宿州 234000; 2.上海交通大学医学院附属第六人民医院 神经内科,上海 200233)

缺血性卒中是指各种原因导致脑部血液循环障碍,进而造成局部脑组织缺血、缺氧并出现相应神经功能缺损的临床综合征[1]。癫痫是一种多因素引起的慢性脑部疾病, 表现为中枢性神经系统功能失常,具有反复性、发作性和短暂性的特点。脑卒中事件后出现一次无诱因癫痫发作,且无癫痫病史,排除脑部结构性和其他代谢性病变,一般脑电检测到痫样放电与脑卒中部位具有一致性即可诊断为卒中后癫痫(post stroke epilepsy,PSE)[2]。PSE是急性脑卒中事件后常见的并发症,也是老年癫痫患者的常见原因之一[3]。随着全球人口老龄化的加剧,预计卒中和PSE患者数量在未来几十年内均显著增加[4]。目前PSE的发病机制仍然存在争议,可能是脑卒中后部分脑实质血流量减少、脑组织氧代谢率低和血脑屏障通透性增加,从而诱导癫痫[5]。

临床上把脑卒中后1周内的癫痫发作称为早发性癫痫(early post-stroke epilepsy,ePSE),1周后的癫痫发作称为迟发性癫痫(delayed post-stroke epilepsy, dPSE)[2]。在脑卒中患者中,dPSE患者在未来10年内再次癫痫发作的风险>70%,远大于ePSE患者[6],更应引起社会的关注。同时PSE导致患者死亡风险增加,功能残疾及认知功能受损,严重影响患者生活质量[7]。目前研究发现,ePSE与兴奋性神经递质谷氨酸的释放增加、离子失衡、膜磷脂分解和氧化应激下游离脂肪酸释放等相关[8]。而dPSE与缺血性脑卒中患者慢性炎症反应、神经元丢失、神经胶质增生和神经发生异常等关系密切[9]。

Tao等[10]研究发现, 癫痫患者的血液中存在高水平的同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy) 和超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)。有研究报道,D-二聚体(D-dimer,D-D)对卒中后不良事件有一定的预测价值[11]。血清Hcy和血浆hs-CRP、D-D均是临床工作中常用的检测指标,可为一些中枢神经系统疾病的辅助诊断和治疗提供参考,但PSE患者血液中三者的表达变化尚未明确。本研究通过探究dPSE的独立危险因素及血Hcy、hs-CRP和D-D与dPSE的关系,旨在为临床提供依据。

1 材料与方法

1.1病例选择 选取2021年2月至2023年5月宿州市立医院收治确诊dPSE患者34例(癫痫组);选择同一时期仅确诊急性缺血性脑卒中患者41例(对照组)。两组共患者75例,其中男性49例,女性26例,年龄(66±13)岁。纳入标准:①根据中华医学会神经病学分会发表的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准[12],经电子计算机断层扫描(computer tomography,CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)确诊为急性缺血性脑卒中的患者;②癫痫诊断满足2017 年国际抗癫痫联盟的特发性或隐源性癫痫的诊断标准[13];③患者及家属知情同意并签署知情同意书。排除标准:①近期进行抗炎或抗血栓治疗可能影响hs-CRP及D-D结果者;②近期服用抗结核药物、卡马西平等对血清Hcy水平产生影响的药物者;③合并脑外伤、脑出血、颅内占位的患者;④合并恶性肿瘤、严重多器官功能障碍、恶病质的患者;⑤卒中部位同时累及皮层和皮层下的患者。癫痫组:满足纳入标准①②③,排除标准①②③④⑤;对照组:满足纳入标准①③,排除标准①②③④⑤。本研究经伦理学委员会批准(伦理学批号:A2022005)。

1.2方法 采集患者基本资料,包括一般资料(性别、年龄、吸烟史、饮酒史、脑血管疾病家族史)、是否合并基础疾病(糖尿病、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病)。入院时采用美国国立卫生院卒中量表(NIH stroke scale,NIHSS)评估患者脑卒中严重程度、卒中部位(皮层、皮层下)、卒中范围(多脑叶、单脑叶)。

采集患者实验室资料,采取患者晨起(癫痫患者于发作间歇期)空腹外周静脉血5 ml。血清Hcy检测采用安徽大千生物工程有限公司的试剂盒,用循环酶速率法;血浆hs-CRP测定采用深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司的试剂盒,用胶体金法;血浆D-D测定采用天津思塔高诊断股份有限公司提供的试剂盒,用免疫比浊法。采用配套仪器进行实验且严格按照说明书执行所有操作检测。

2 结 果

2.1临床资料 两组饮酒史、NIHSS评分、卒中范围、卒中部位、血清Hcy、血浆hs-CRP水平差异均有统计学意义(P<0.05),而性别、年龄、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病史、脑血管疾病家族史、D-D水平差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床数据比较

2.2多因素Logistic回归分析 以入院时 NIHSS评分、血清Hcy、血浆hs-CRP水平(均为连续变量)、饮酒史(有=1 ,无=0)、脑卒中部位(皮层=1 ,皮层下=0)、脑卒中范围(多脑叶=1,单脑叶=0)为自变量,以是否dPSE为因变量(是=1 ,否=0),进行多因素Logistic回归分析。结果显示,饮酒史、入院时 NIHSS评分、脑卒中病灶位于皮层、血清Hcy及血浆hs-CRP水平均为dPSE的独立危险因素(OR=4.296、1.277、5.373、1.094、1.040,P<0.05) ,卒中范围与dPSE无关(P>0.05)。见表2。

表2 dPSE的多因素 Logistic回归分析

表3 Hcy和hs-CRP对dPSE的预测价值

2.3Hcy和hs-CRP对dPSE的预测效能 dPSE发作赋值为1,未发作赋值为0,绘制血清 Hcy、血浆hs-CRP预测dPSE的ROC曲线。ROC曲线显示,血清Hcy预测dPSE的最佳截断值为13.900 μmol/L,AUC为0.683,灵敏度和特异度分别为67.7%和65.9%。血浆hs-CRP预测dPSE的最佳截断值为8.505 mg /L,AUC为0.693,灵敏度和特异度分别为52.9%和85.4%。见图1。

图1 血清 Hcy、血浆hs-CRP预测dPSE的ROC曲线

3 讨 论

卒中后癫痫的危险因素很多。既往研究显示, dPSE的主要危险因素是皮层受累、出血及早期癫痫发作[14]。本研究发现,与对照组相比, 癫痫组在性别、年龄、吸烟、高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病史方面差异均无统计学意义(P>0.05),但在饮酒史方面差异具有统计学意义(P<0.05)。一项基于挪威人群的研究显示,饮酒及酒精戒断患者更易诱发癫痫[15],本研究多因素Logistic回归分析显示饮酒史是 dPSE的独立危险因素,与先前报道相符。另外,对照组皮层梗死及多脑叶梗死的发生率及NHISS评分明显高于对照组(P<0.05),与Zelano等[16]研究结果一致。考虑原因可能是皮层区域对缺氧高度敏感,更易导致神经细胞内钙离子和钠离子堆积,引发神经元异常放电,进而诱发癫痫[17]。本研究同时对入组患者的实验室指标进行比较,发现癫痫组血清Hcy、血浆hs-CRP水平均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。绘制ROC曲线进一步研究Hcy及hs-CRP对dPSE的预测效能发现,血清Hcy和血浆hs-CRP预测 dPSE的AUC分别为0.683、0.693。Hcy的灵敏度接近70%,但其特异度仅65.9%,低于血浆hs-CRP的85.4%。

Hcy是一种含硫非蛋白质氨基酸,在蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中起到重要作用[18]。长期高水平Hcy会损伤机体细胞、组织及器官,是很多疾病的危险因素之一。既往研究证明,高Hcy血症会损伤海马神经元的功能修复,损害认知功能,导致痴呆的发生发展[19]。近来研究显示高水平Hcy可能是卒中后癫痫的一个独立危险因素[18]。本研究中 dPSE患者与单纯缺血性脑卒中患者相比,血清Hcy水平显著升高,提示高水平Hcy与dPSE有关。进一步多因素分析发现,血清Hcy是影响dPSE的独立危险因素之一。研究表明,Hcy作为兴奋性氨基酸,可增加神经元对外源性有害物质和氧化损伤的敏感性,加重或促进损伤的发生,进而诱发脑卒中、缺氧及神经元异常放电[20]。另外海马神经元的修复及大脑微循环的功能可受到Hcy的影响。以上原因均可导致癫痫及PSE等疾病的发生发展[21]。

hs-CRP是重要的急性期反应蛋白,已被证明是冠状动脉缺血事件的有力预测因子,hs-CRP水平高低与卒中严重程度成正比[22]。既往研究显示,急性缺血性脑卒中发生导致局部神经元损伤和功能障碍,进而释放多种炎症介质,过度的炎症反应会影响神经细胞功能并促进癫痫发生[23]。本研究中,dPSE患者血浆hs-CRP水平高于单纯脑卒中患者(P<0.05),与李乐超等[24]研究结果相符,进一步证实炎症反应参与了缺血性卒中继发慢性癫痫的发生发展[25]。本研究中血浆hs-CRP预测dPSE的特异度达到85.4%,提示hs-CRP可作为dPSE发生的预测因子之一。D-D是反映血栓形成与溶栓活性的理想指标,其数值上升表明机体处于高凝、纤溶亢进状态[26]。研究显示,D-D与急性卒中的不良预后相关[27]。然而,脑卒中患者发生癫痫事件与D-D的关系尚未明确。孙冰莲等[28]在研究脑卒中患者血浆D-D水平时发现,脑梗死患者继发癫痫时D-D水平显著升高。本研究中,两组D-D水平差异无统计学意义,与孙冰莲等[28]研究结果有差异,考虑是由于本研究样本量较小而造成的偏差,需要未来进一步扩大样本量研究。

本研究不足之处在于:首先临床样本量较小,可能出现由于样本量不足导致的结果偏差。临床中急性缺血性脑卒中患者数量较为庞大,但缺血性脑卒中1周后继发癫痫患者的数量稍有不足。另外,可对癫痫组进一步分析其癫痫发作的类型、频率、次数、发作时是否有脑电图的变化、药物是否能控制发作等,以及对入组患者的基线资料进行更细致的比较。

综上,dPSE患者多存在饮酒史、神经功能缺损较重、卒中部位多在皮层,卒中范围为多脑叶,实验室指标中血清Hcy、血浆hs-CRP水平均较高,且饮酒史、急性缺血性脑卒中的严重程度、卒中部位位于皮层、血清Hcy、血浆hs-CRP均是影响dPSE的危险因素。血浆D-D与dPSE未显示明确相关性,血清Hcy、血浆hs-CRP水平对急性缺血性脑卒中患者继发癫痫有重要的预测价值,可作为临床预测dPSE的指标。