原发免疫性血小板减少症的规范化诊治

时间：2024-07-28

付海霞

(北京大学人民医院血液科，北京大学血液病研究所，国家血液系统疾病临床医学研究中心，北京 100044)

原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia, ITP)定义为外周血小板低于100×109/L，并排除其他引起血小板减少的诱因或基础疾病，是一种获得性免疫介导的血小板减少性疾病，是最常见的出血性疾病，约占出血性疾病总数的30%。成人ITP的年发病率约为2～10/10万，儿童年发病率约为4～5/10万[1-2]。儿童和60岁以上老年人是ITP高发人群，育龄期女性发病率略高于同年龄组男性，其他年龄段男女比例差异无统计学意义。典型的成人ITP一般起病缓慢或隐匿，病因不清，持续或反复发作，且很少自发缓解。儿童ITP多有病毒感染等诱因，一般急性起病，病程短暂，超过70%的患者在6个月内可自发缓解[3]。 ITP主要发病机制是血小板自身抗原免疫失耐受，导致体液和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏过多及巨核细胞产生血小板不足[4]。由于儿童和成人ITP在病程、临床表现和治疗指征方面有较大差别，以下仅涉及成人ITP的规范化诊治。

1 ITP的临床表现

ITP患者临床表现不均一，从无症状到多部位、甚至颅内出血，都可发生。常见临床表现有如下几种。

1.1出血 ITP最主要的临床表现是出血，常见皮肤紫癜、瘀点、瘀斑，也可有鼻、牙龈和口腔黏膜出血，有些女性患者仅表现为月经量增多。泌尿系统及胃肠道出血较少见，颅内出血最少见。

ITP患者的出血症状在一定程度上与血小板数量相关。当血小板>50×109/L时，患者很少出血；当血小板30×109/L ～50×109/L时，少数患者会有皮肤紫癜、瘀斑或外伤后出血难止；当血小板10×109/L ～30×109/L时，患者可能会因较小外伤就出血难止；当血小板<10×109/L时，患者会有自发的、严重的、甚至危及生命的出血风险，其中致命性出血见于5%的成年ITP患者[5]。除与血小板数量有关外，出血还与患者高龄、合并高血压、应用抗血小板或抗凝药物、重体力活动、既往出血病史等密切相关[6-7]。

1.2疲乏疲乏也是ITP患者的常见表现，有将近半数的ITP患者有疲乏表现，甚至是唯一的临床表现，有的患者则合并注意力不集中和记忆力减退，最终均导致患者生活质量下降[8-9]。

1.3其他有超过30%的患者没有任何临床表现，仅在体检时偶然发现血小板减少。

2 ITP的实验室检查[10-11]

ITP患者除表现为血小板减少外，实验室检查无特异性的异常指标，完善实验室检查的主要目的为鉴别其他可能导致血小板减少的疾病。对于疑似ITP患者，基本评估如下。

2.1血常规和网织红细胞要求至少2次血常规检查结果显示血小板计数低于正常，其他各系细胞均在正常范围内，且网织红细胞也基本正常。除非长期或大量失血，患者一般无贫血表现。若近期大量失血，患者可出现网织红细胞升高和大细胞贫血；若长期慢性失血，患者可出现小细胞低色素贫血。对于贫血伴网织红细胞增高者，还需排除Evans’综合征。

2.2外周血涂片外周血涂片是排除其他血小板减少疾病的必备基本实验室检查，ITP患者血细胞形态基本正常。若外周血涂片出现原始或幼稚细胞时，则需排除白血病或骨髓增生异常综合征；若出现破碎红细胞时，则需排除血栓性血小板减少性紫癜或溶血尿毒综合征；若乙二胺四乙酸盐(EDTA)抗凝血检查见血小板聚集时，需排除假性血小板减少；若出现巨大血小板或微小血小板时，则需排除遗传性血小板减少等。

2.3病毒学检测对于疑似ITP患者，均需进行HCV、HBV、HIV检测，以鉴别病毒感染所致的血小板减少。

2.4免疫球蛋白定量常规检测患者血清IgG、IgA、IgM水平，若出现免疫球蛋白下降时，则需排除选择性IgA缺陷症或普通变异型免疫缺陷病(CVID)。

2.5骨髓检查用于鉴别骨髓增生异常综合征(MDS)、再生障碍性贫血(AA)、恶性血液病、肿瘤骨髓浸润等所致的血小板减少，尤其适用于儿童和老年患者，但对于一线治疗效果较好的典型的成年ITP患者，可暂不行骨髓检查；当患者常规治疗无效或需进行脾切除前，常需进行骨髓检查。ITP患者骨髓中巨核细胞可正常或明显增多，也可有巨核细胞成熟障碍的表现，但非特异性表现。

2.6自身抗体血清学检测用于鉴别其他自身免疫病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征等导致的继发性血小板减少。若检测结果显示单纯抗核抗体或抗心磷脂抗体阳性，但患者无自身免疫病的其他表现时，则不能排除ITP。

2.7甲状腺功能及抗甲状腺抗体用于鉴别甲状腺疾病引起的血小板减少。

2.8凝血功能用于鉴别弥散性血管内凝血(DIC)、肝脏疾病等导致的血小板减少，临床要求有出血表现的患者均需检查凝血功能，其中ITP患者凝血功能正常、束臂试验阳性、出血时间延长、血块收缩不良。

2.9其他除基本评估外，有条件的单位可选择性进行如下特殊的实验室检查：血清学和13碳尿素呼气试验、血清血小板生成素(TPO)水平测定、血小板糖蛋白特异性自身抗体、直接抗人球蛋白试验、细小病毒、EB病毒、巨细胞病毒核酸定量等。

此外，对于常规治疗效果不佳、呈现慢性、难治性血小板减少的患者，建议根据临床实际情况，定期评估，积极寻找隐藏病因，以便于根据病因实施有效的治疗方案。

3 ITP的诊断及鉴别诊断

3.1诊断标准 ITP的诊断主要基于临床排除法，须排除其他原因所致的血小板减少，诊断要点如下：①至少连续2次血常规检查显示血小板减少，同时外周血涂片镜检血细胞形态无异常；②脾脏无增大；③骨髓检查结果中，巨核细胞数量增多或正常，伴成熟障碍；④排除其他疾病导致的继发性血小板减少症。

3.2鉴别诊断 ①假性血小板减少： EDTA抗凝血测出的单纯血小板减少且无出血表现的患者，首先需排除该诊断。EDTA抗凝血涂片在显微镜下可观察到血小板凝集。给予患者枸橼酸或肝素抗凝后，血小板凝集现象消失，血小板计数正常。②先天性血小板减少：患者多自幼即有出血表现，外周血涂片可见巨大血小板(巨大血小板综合征)或微小血小板(WAS)，也可能存在免疫缺陷症状和(或)体格检查异常，如听力异常(MYH9综合征)、骨骼发育异常(TAR综合征)等。③继发免疫性血小板减少症：患者以血小板减少为突出表现，需进行原发病筛查，以排除自身免疫病、淋巴系统增殖性疾病、病毒感染等可继发免疫性血小板减少的病症。④骨髓增生异常：AA、MDS、白血病、多发性骨髓瘤等均可因骨髓增生异常导致血小板减少，甚至血小板减少是唯一表现，需完善外周血涂片、骨髓穿刺等检查以明确诊断。⑤血小板消耗性减少：血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、DIC可因微血栓形成导致血小板消耗性减少，除血小板减少外，均各有其他的临床表现。如TTP还可表现出发热、微血管病性溶血性贫血、精神神经症状、肾功能不全、血管性血友病因子蛋白裂解酶(ADAMTS 13)遗传性或获得性缺乏等。DIC实验室检查也可显示出凝血指标和纤溶指标异常。⑥肝脏疾病：肝硬化、门脉高压等可导致血小板减少。⑦药物：包括PD-1抑制剂、肝素、阿仑单抗、丙戊酸钠、酗酒、奎宁以及化疗药等可导致血小板减少。⑧其他：感染、恶性肿瘤、脾功能亢进等均可能有血小板减少表现，需据临床表现等进行鉴别。

4 ITP分型

4.1ITP依据病程长短的分型[12]①新诊断ITP：血小板持续减少<3个月的患者。②持续性ITP：血小板持续减少3～12个月的患者。③慢性ITP：血小板持续减少>12个月的患者。

4.2ITP的特殊类型[10]①重症ITP：血小板<10×109/L伴活动性出血。②难治性ITP：对一线治疗及二线治疗中的促血小板生成药物、利妥昔单抗治疗均无效，或脾切除无效或复发，再评估时仍确诊为ITP的患者。

5 ITP的治疗[10-14]

5.1治疗原则 ITP的治疗目的为维持血小板计数在安全水平，防止严重出血事件的发生，而非维持血小板计数正常。治疗应遵循个体化原则，尽量选择不良反应最小且能提升血小板至安全水平的方案，以减少出血事件、改善患者健康相关生活质量(HRQoL)。选择方案时需考虑患者年龄、出血程度、合并症、合并用药等因素，同时兼顾患者意愿。

(1) 治疗时机：当血小板≥30×109/L、无出血表现且不存在增加出血风险的因素时，可随访观察。>60岁、有其他合并症及接受抗凝治疗的患者，则应维持更高的血小板水平。当患者有活动性出血症状时，不论血小板数量多少，均应开始治疗。

(2) 增加出血风险的因素有：①从事重体力劳动或剧烈运动；②高龄和患病时间长；③未被控制的高血压；④凝血因子缺乏；⑤血小板功能缺陷；⑥外伤或手术；⑦严重感染；⑧合并应用抗血小板、抗凝或非甾体类药物等。针对以上合并因素的患者，应适当放宽治疗指征。

(3)特殊情况下，需维持的血小板水平：①口腔科操作，如龈上洁治术、深度清洁，需血小板水平≥20×109/L ～30×109/L；拔牙或补牙时，需血小板水平≥30×109/L～50×109/L；小手术时，需血小板水平≥50×109/L；大手术时，需血小板水平≥80×109/L；神经外科大手术时，需血小板水平≥100×109/L；抗血小板或抗凝单药治疗时，需血小板水平≥30×109/L～50×109/L；抗血小板联合抗凝治疗时，需血小板水平≥50×109/L～70×109/L；自然分娩时，需血小板水平≥50×109/L；剖腹产时，需血小板水平≥80×109/L。

5.2紧急治疗 ITP患者存在危及生命出血或需要急诊手术等需要快速提升血小板数量至安全水平的情况时，开始紧急治疗，可供选择的方案如下：静脉注射用人免疫球蛋白[IVIg, 1 g/(kg·d) ×1～2 d]、静脉注射大剂量糖皮质激素(甲泼尼龙：1 g/d × 3 d)[10]或重组人血小板生成素(rhTPO: 300 U/kg/d, 皮下注射)。以上方案可单药或联合治疗，同时输注血小板。如上述方案疗效不佳，也可尽早加用TPO受体激动剂或利妥昔单抗，其他紧急治疗措施包括长春碱类药物、急诊脾切除等，但应用较少。同时需加强支持、辅助治疗，如控制高血压、控制月经过多、加用抗纤溶药物、停用抗血小板及抗凝药物等。

5.3一线治疗

(1)糖皮质激素是新诊断ITP 患者的标准初始治疗药物，包括大剂量地塞米松和常规剂量泼尼松两种方案。①大剂量地塞米松(HD-DXM)[15]：成人40 mg/d，连续给药4 d，口服或静脉给药，无效者可在2周内重复1个周期，最多3个周期。②泼尼松(PDN)：1 g/(kg·d) ，最大剂量80 mg/d，分次或顿服；有效者，起效后应尽快减量，6～8周内停用，减停后不能维持疗效者考虑二线治疗；若用药2周无效，应尽快减停；若需维持治疗，PDN的安全剂量为<5 mg/d；若每日应用PND量>5 mg/d，即为激素依赖。两种方案长期疗效差异无统计学意义，HD-DXM方案起效较快，不良反应相对较小，对于年轻、无合并严重疾病且期望血小板迅速上升的患者可选择此方案，但高龄、高血压、糖尿病、青光眼等患者应慎用。糖皮质激素治疗过程中需注意监测患者血糖、血压，并预防感染及消化道溃疡出血，长期应用激素的部分患者还可出现骨质疏松、股骨头坏死。

(2)IVIg：0.4 g/(kg·d) 、连续给药5 d和1 g/(kg·d) 、连续给药1～2 d两种给药方案，IVIg仅能短期维持疗效，主要用于紧急治疗患者、糖皮质激素不耐受或有禁忌患者以及妊娠或分娩前患者。肾功能不全和IgA缺乏患者应慎用。

5.4二线治疗对于一线治疗失败，或激素依赖的患者，需考虑如下治疗。

(1)促血小板生成药物：包括rhTPO、血小板生成素受体激动剂类药物(TPO-RA)，如艾曲泊帕、罗米司汀等。此类药物可与TPO受体结合，促进巨核细胞分化、发育以及血小板生成，起效快，约1～2周起效，有效率高，二线治疗效果可达80%，且疗效不受是否切脾影响。TPO-RA持续应用时，疗效可维持6～8年，但停药后多不能维持疗效，需进行个体化维持治疗[16]。若TPO-RA疗效不佳或应用过程中疗效丧失时，可联合小剂量PDN(5～15 mg)或换用其他二线治疗。①rhTPO用法为300 U/(kg·d)，连续给药14 d，皮下注射。2周无效者应停药，有效者应进行个体化维持治疗。②艾曲泊帕用法为起始剂量25 mg/d空腹顿服，2周无效者加量25 mg/d，最大剂量75 mg/d，应用最大剂量2～4周无效者应停药。有效者应进行个体化维持治疗。

(2)抗CD20单抗(利妥昔单抗)[17]：375 mg/m2静脉滴注，每周1次×4周，或100 mg静脉滴注，每周1次×4周，首次用药后4～8周起效。利妥昔单抗治疗ITP的总有效率为60%左右，1年反应率38%，5年反应率21%。治疗前需检测HBV，活动性乙肝患者禁用。

(3)脾切除术[18-19]：适用于糖皮质激素正规治疗无效、激素依赖或有使用糖皮质激素禁忌的患者。治疗有效率70%以上，持续缓解率可达45%～60%，但随着新药的不断涌现，ITP患者脾切除治疗的比例逐渐下降。考虑到部分患者可有自发缓解或疾病稳定的可能性，脾切除应延长至ITP诊断至少1年以后进行。此外，切脾前需对患者再次明确ITP诊断；术中应检查有无副脾，若发现则应一并切除；建议切脾前进行嗜血流感杆菌、脑膜炎双球菌、肺炎链球菌的疫苗注射；术后应注意血栓、感染等并发症的监测和预防。

以上二线治疗并无优先选择顺序，应结合患者自身特点和患者意愿进行选择。对于不愿接受手术风险且希望达到长期稳定疗效的患者，可选择促血小板生成药物治疗；对于不愿长期用药且不愿手术的患者，可选择利妥昔单抗治疗；对于不愿用药的患者，可考虑切脾治疗。

5.5三线治疗对于一线和二线治疗失败的患者，可考虑维A酸(ATRA)联合达那唑治疗，ATRA 20 mg/d联合达那唑 400 mg/d(200 mg/次，2次/d，口服)，持续给药16周。研究显示，此治疗方式对糖皮质激素无效或复发患者的1年持续有效率约为62%，中位起效时间为5周，患者耐受性良好[20]。此外，小剂量地西他滨、达那唑、环孢素A、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、长春碱类等也是可供选择的治疗方案，可根据医师经验及患者状况进行个体化选择。

5.6难治性ITP的诊治对于常规治疗效果不佳、怀疑难治性ITP患者，应定期进行包括自身抗体、病毒、骨髓穿刺等评估，积极排除其他血小板减少性疾病，若可诊断ITP，则需结合患者既往用药、合并疾病等选择个体化治疗方案。研究显示，不同机制药物的个体化联合治疗方案可能对部分患者有效，如利妥昔单抗联合rhTPO或TPO-RA等[21]。

6 疗效判断[13-14]

①完全反应(CR)：治疗后血小板≥100×109/L且无出血表现。②有效(R)：治疗后血小板≥30×109/L，比基线升高2倍及以上，且无出血表现。③无效(NR)：治疗后血小板<30×109/L，或升高幅度低于基线的2倍，或有出血。④复发：治疗有效后，血小板再次降低且<30×109/L，或低于基线的2倍，或再发出血。

在定义CR和R时，需至少检测2次血小板计数，2次间隔≥7 d；在定义复发时也需至少检测2次血小板计数，2次间隔≥1 d。