右美托咪定对腹股沟嵌顿性疝致肠缺血-再灌注损伤手术老年患者肝肾功能的保护及影响

郑紫磊，杨延江，李海英

(张家口市第二医院 麻醉科，河北 张家口 075000)

嵌顿性腹股沟疝是老年人群严重的普外科疾病之一，腹股沟疝一旦嵌顿必须及时手术，解除嵌顿，否则缺血水肿进一步恶化导致疝内容物坏死，但当手术回纳缺血肠管后，却发生了肠缺血-再灌注损伤。表现为广泛的上皮与绒毛分离, 上皮坏死, 固有层破损，出血及溃疡形成。于是导致广泛功能障碍及黏膜通透性增高，使大分子得以通过。此外，损伤的肠道还可成为多种有害生物活性物质的来源。而老年患者自身免疫力低下，又经常伴有心脑血管疾病及肝、肾功能不全，因此，选择合理麻醉、镇痛和镇静药物，减少手术过程中应激反应，减轻肠道缺血-再灌注损伤，保持血流动力学平稳显得尤为重要。盐酸右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，能够产生剂量依赖性的镇静、镇痛、抗焦虑作用而广泛应用于临床[1]。关于右美托咪定在镇静镇痛方面的研究已经有许多报道，但其在缺血-再灌注损伤方面的研究不多，尤其临床方面的研究更少。有研究[2]表明右美托咪定预处理在大鼠肠-缺血-再灌注损伤中有保护作用，但未见右美托咪定应用于临床肠缺血-再灌注损伤的研究。本研究用小剂量右美托咪定持续泵注于老年腹股沟嵌顿性疝手术患者，通过对肝、肾功能及术后炎症因子水平观察，探讨右美托咪啶在临床肠缺血-再灌注损伤的应用价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月-2020年12月在我院硬膜外麻醉下行无张力疝修补手术患者60例，美国麻醉医师协会(ASA)分级为Ⅰ～Ⅱ级(ASAⅠ没有系统性疾病，心肺功能好，病前能从事一般活动，围手术期死亡率0.06%～0.08%；ASAⅡ级为除外科疾病外，有轻微系统性疾病，心肺功能稍微受限，病前能从事一般活动，围手术期死亡率0.27%～0.4%)，年龄65～75岁，男女不限，入选病例疝嵌顿时间均为4～10小时，即肠管发生水肿、缺血但未坏死。将这些患者随机分为对照组和右美托咪定组，每组30例。所有患者术前常规禁食水，入院后即开放液路，静脉输注乳酸钠林格液，面罩6 L/min吸氧，连续监测心电图，脉搏氧及无创血压。所有患者均取侧卧位，于T11～12之间行硬膜外穿刺，穿刺成功后硬膜外置管，取平卧位。硬膜外均给以0.5%盐酸利多卡因和甲磺酸罗哌卡因合剂，麻醉平面均控制在T6～S1之间。试验组于麻醉成功后即给右美托咪定静脉泵注，泵注速度0.3 μg(/kg·h)；对照组以同样的速度泵注生理盐水。分别于手术前及手术后第1天清晨空腹抽取两组患者远端静脉血，静置20 min，离心15 min(3 000 r/min)，血清标本于-80 ℃保存备用。

1.2检查项目 应用全自动生化分析仪检测各组血清丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT), 天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST), 尿素氮( urea nitrogen, BUN), 肌酐(creatinine, Cre)等肝、肾功能指标，采用酶联免疫吸附试验测定C反应蛋白(C-reactive protein, CRP), 白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6), IL-8和瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)。所有患者术后1个月复查，AST、ALT、BUN、Cre等肝、肾功能指标，均正常。本研究经我院医学伦理委员会审批(201908)通过，术前向入选患者充分讲解此项研究的意义、可能存在的风险与不适后，取得患者及家属同意后签署麻醉知情同意书和临床试验知情同意书。

2 结 果

2.1基线资料 两组一般情况，包括性别、年龄、体质量指数(BMI)及手术时间差异无统计学意义，见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2肝、肾功能变化 两组术前肝、肾功能相关指标AST、ALT、BUN、Cre差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，试验组术后第1天肝、肾功能相关指标AST、ALT、BUN和Cre显著降低(P<0.05)，见表2。

表2 两组手术前后肝、肾功能变化

2.3炎症相关因子变化 与对照组比较，试验组肝、肾功能术前血清CRP、IL-6、IL-8和TNF-α水平，差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，试验组术后血清CRP、IL-6、IL-8、TNF-α 水平显著降低(P<0.05)，见表3。

表3 两组手术前后肝、肾功能变化

3 讨 论

嵌顿性腹股沟疝是老年人群严重的普外科疾病，一旦嵌顿肠管不能回纳，就会出现肠管的水肿、缺血和坏死，必须及时手术回纳及修补，否则会出现腹膜炎、肠梗阻等严重并发症，甚至危及患者的生命。但手术回纳肠管后，缺血的肠管被重新灌注后，却发生了肠缺血-再灌注损伤，这时体内免疫细胞被大量激活，炎症细胞因子大量释放，从而引起内皮细胞损伤和通透性增加，肠源性损伤因子移位入血，当累及肾时，肾线粒体高度肿胀、变形、嵴减少，排列紊乱，甚至线粒体崩解，空泡形成，表现为血清BUN、Cre增高。肠黏膜淤血、通透性增高，内毒素不但直接损伤肝细胞，还通过激活枯否细胞释放更多的细胞因子IL-6、IL-8和TNF-α等，肝脏受损程度具体表现为ALT、AST等肝脏酶学指标升高。而老年患者作为一个特殊群体，常伴有多种慢性疾病，身体基础水平和代谢能力差，本身免疫力下降，且常伴有肝肾功能不全，老年患者嵌顿性腹股沟疝修补术具有较高的并发症和病死率，尤其是年龄大于80岁的老人手术后病死率有增高的风险。所以，寻找一些对老年人血流动力学影响较小且能减轻肠缺血-再灌注损伤药物势在必行。

右美托咪定是一种新型且具有高选择性的 α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑以及减弱应激反应等作用。其对大脑蓝斑受体产生作用，诱发人体血流信号变化，且这一变化与自然状态下的血流信号较为接近，因而药物的镇静效果显著，对血液流变学的稳定性起到保证作用[3]。高龄患者由于肝、肾功能减退，药物代谢速率减慢，因此，选择合理的麻醉、镇痛和镇静药物，减少手术过程中的应激反应，如炎症因子释放、激素水平剧烈波动、保持血流动力学平稳、提高手术过程中的麻醉质量和安全显得尤为重要，也是老年胃肠手术患者临床麻醉关注的焦点。右美托咪定是近年来临床应用较多的一种麻醉药物, 尤其在老年患者的围手术期麻醉中，其不但具有良好的安全性和有效性，且在使用过程中发现除了具有镇静镇痛作用以外，还具有一定的抗炎和抗氧化作用，对多种器官组织发挥重要的保护作用[4-5]。例如肾脏保护[6]，神经保护[7]，心肌保护作用[8]，而且有报道称对大鼠心脏缺血-再灌注模型也有显著的保护疗效[9-10]。

本研究结果显示右美托咪定治疗组患者血清 AST、ALT、BUN、Cre 等肝、肾功能指标及CRP、IL-6、IL-8和TNF-α等炎性因子水平明显低于对照组，说明右美托咪定对肠缺血-再灌注后肝、肾功能有显著的保护作用，其机制可能与右美托咪定抑制了老年腹股沟嵌顿性疝手术患者CRP、IL-6、IL-8和TNF-α 等炎性因子过度释放而降低了机体炎症反应，从而降低缺血-再灌注对重要脏器肝、肾等功能的损伤。腹股沟嵌顿性疝超过4小时后，嵌顿小肠就发生缺血，缺血加重水肿，水肿又加剧缺血，如此恶行循环使患者倍感疼痛不适，本研究试验组术后CRP、IL-6、IL-8和TNF-α 等指标反而低于术前，可能是术前疼痛等刺激加重这些因子的释放，当嵌顿肠管回纳后，虽然发生了肠缺血-再灌注损伤，但疼痛、焦虑等不适的解除及右美托咪定的保护作用，可能导致CRP、IL-6、IL-8和TNF-α等炎性因子低于术前，具体机制还有待于进一步探索。

缺血-再灌注损伤与氧自由基、中性粒细胞浸润，钙超载等有关，本研究只从炎症级联反应、中性粒细胞活化方面进行了研究，研究表明，血清CRP、IL-6、IL-8和TNF-α等大量增加，以及由此引起的过度炎症反应在缺血-再灌注损伤中占有重要地位。以后我们会从氧自由基及细胞凋亡方面继续研究，一些研究也发现，右美托咪定在各种危重状态对脊髓、肺等器官提供的保护作用主要是由TLR4/NF-κB信号通路介导实现的[10-12]，而且已经很清楚TLR4/NF-κB途径是调控炎症因子表达的关键通路。本研究中虽未直接检测TLR4、NF-κB的表达，但从炎症因子的变化水平来看，我们推测TLR4/NF-κB的表达改变参与了右美托咪定通过调控炎症水平对老年腹股沟嵌顿性疝致肠缺血-再灌注损伤的肝、肾功能的保护作用，详细的发病机制和信号转导过程需要进一步研究。

总之，我们的研究用临床数据证实，右美托咪定可显著改善老年腹股沟嵌顿性疝患者术后肝、肾功能和炎症因子的水平。但是其具体机制有待进一步阐明。