康艾注射液联合贝伐珠单抗注射液和DP方案对非小细胞肺癌疗效及血清肿瘤标志物、预后的影响

王 爱

(菏泽市中医医院 肿瘤科， 山东 菏泽 274000)

非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)临床表现复杂多样[1]，在明确诊断肺癌患者中，80%的患者属于中晚期，该类患者多不适宜手术治疗，且预后相对较差。以铂类药物作为基础的化疗方案在晚期NSCLC中具有重要地位[2-3]。不过，随着医疗模式的改变，对于肺癌的治疗不仅限于铂类等西药治疗，中医药在恶性肿瘤综合治疗领域中的作用越来越受到关注。研究表明[4]，康艾注射液可改善患者临床症状、提高生存质量，但远期效果不显著。随着NSCLC发生机制研究的深入，研究表明[5]，肿瘤增殖、转移与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)密切相关，因此，提出抗血管治疗或能使NSCLC患者获益。我院对行DP治疗的NSCLC联合应用康艾注射液、贝伐珠单抗治疗，结果发现可提升临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1病例选择 回顾性的选取2017年10月至2020年10月我院收治的95例NSCLC患者作为研究对象。纳入标椎：(1)TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期[6]；(2)年龄≥45岁，且临床资料完整；(3)均在本院接受治疗，无中途转入、转出者，且所有患者接受完整治疗；(4)治疗依从性强，且具随访资料。排除标椎：(1)符合手术适应证；(2)合并其他肿瘤，或其他肺部疾病；(3)接受化疗前1个月外科手术或外伤史。所有患者以治疗方式分为3组，单纯DP治疗(对照组)30例，男22例、女8例，年龄46～79岁，平均年龄(62.03±4.02)岁，病程4个月～11年，平均病程(2.97±0.53)年；TNM分期，Ⅲa期9例、Ⅲb期13例、Ⅳ期8例。康艾注射液联合DP治疗(观察组一)34例，男19例、女15例，年龄45～83岁，平均年龄(63.73±4.00)岁，病程4个月～12年，平均病程(2.80±0.55)年；TNM分期，Ⅲa期11例、Ⅲb期11例、Ⅳ期12例。康艾注射液与贝伐珠单抗联合DP治疗(观察组二)31例，男17例、女14例，年龄45～80岁，平均年龄(63.11±4.06)岁，病程3个月～11年，平均病程(2.94±0.50)年；TNM分期，Ⅲa期10例、Ⅲb期11例、Ⅳ期10例。3组年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具可比性。本研究严格遵守赫尔辛基宣言。

1.2方法 DP化疗方案：施行化疗前1 d服用地塞米松(辰欣药业股份有限公司，国药准字H37021898)，口服，7.5 mg/次、2次/d，共3 d，且化疗期间给平衡液水化、盐酸格拉司琼(武汉百科药物开发有限公司，国药准字H20103560)/盐酸甲氧路普安(南润弘制药股份有限公司，国药准字H41020322)预防胃肠道反应；75 mg/m2多西他赛注射液(扬子江药业集团有限公司，国药准字H20093850)+0.9%生理盐水共250 ml静脉滴注，后20 mg/m2顺铂注射液(云南植物药业有限公司，国药准字H53021740 )+0.9%生理盐水共500 ml静脉滴注，且顺铂应用化疗1～4 d共4 d，多西他赛、顺铂方案以21 d为1个治疗周期，共4个治疗周期。康艾注射液：100 ml康艾注射液(长白山制药股份有限公司，国药准字Z20026868)，1次/d、20 d/1个治疗周期，共4个治疗周期。贝伐珠单抗：15 mg/kg贝伐珠单抗静脉滴注[Roche Pharma(Switzerland)Ltd，批准文号S20120069]，1次/d。

1.3观察指标 (1)疗效。所有患者治疗结束后2个月评价治疗效果[7]，疗效分为完全缓解(complete remission, CR)、部分缓解(partial remission, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)、疾病进展(progressive disease, PD)，且有效率=(CR+PD)/总例数×100%。(2)血清生化因子。收集3组治疗前、治疗后(治疗2个月后)血清VEGF及糖类抗原19-9(carbohydrate antigen19-9，CA199)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin fragment 19，CYFRA21-1)水平，其中VEGF采用酶联免疫吸附试验检测，CA199、CEA、CYFRA21-1采用电化学发光法测定。(3)生存质量。收集3组治疗前(T0)、治疗2个周期(T1)及治疗结束后2个月(T2)的生存质量水平，生存质量水平采用肺癌生存质量评价量表(functional assesment cancer therapy-lung cancer，FACT-L)[8]评价，FACT-L评分包括5个维度共36个条目，每个条目以0～4分计，得分越高示生活质量越优。(4)生存时间。收集3组生存时间并比较。

2 结 果

2.1疗效 3组近期疗效差异有统计学意义(P<0.05)，观察组二PR为48.39%，显著高于对照组的20%(P<0.05)；观察组二SD为12.9%，显著低于对照组的40%(P<0.05)。且观察组一、观察组二的有效率分别为70.59%、80.65%，均显著高于对照组的43.33%(P<0.05)。见表1。

表1 3组近期疗效比较[例(%)]

2.2血清生化因子 3组血清VEGF、CA199、CEA、CYFRA21-1均以时间因素、组别因素以及时间因素和分组的交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)。3组治疗后血清VEGF、CA199、CEA、CYFRA21-1水平均显著下降(P<0.05)；治疗前3组血清生化因子比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后血清VEGF、CA199、CEA、CYFRA21-1均以对照组>观察组一>观察组二(P<0.05)。见表2。

表2 3组血清生化因子比较

2.3生存质量 3组FACT-L评分以时间因素、组别因素以及时间因素和分组的交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)。3组FACT-L评分T1下降至最低(P<0.05)，观察组一、观察组二T2时点FACT-L评分显著高于T0(P<0.05)；组间比较，T0时点3组FACT-L评分差异无统计学意义(P>0.05)，T1、T2时点均以观察组二>观察组一>对照组(P<0.05)。见表3。

表3 3组FACT-L评分比较分)

2.4生存时间 95例NSCLC患者随访5～39个月，对照组平均随访16.43个月，观察组一平均随访15.06个月，观察组二平均随访16.65个月。3组生存时间比较差异有统计学意义(log ranχ2=6.389，P=0.041)。且观察组二生存时间显著高于对照组(log ranχ2=6.533，P=0.011)，显著高于观察组一(log ranχ2=4.522，P=0.033)，观察组一与对照组比较差异无统计学意义(log ranχ2=0.017，P=0.897)。见图1。

图1 3组生存曲线

3 讨 论

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，大多数原发性肺癌生物学角度为NSCLC。既往研究显示[9]，肺癌肿瘤部位、侵犯范围、病理类型等决定了其临床症状，如NSCLC以咯血、胸痛、消瘦为临床症状。不过，在患者觉察到典型症状时，往往已经发展到了疾病晚期。对于中晚期NSCLC患者而言，如何提高治疗有效率、提升生活质量、延长生存时间也是临床医师考虑的重点。DP是治疗NSCLC常用且重要的化疗方案。多西他赛可通过微管蛋白聚合作用、微管解聚作用而形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂[10]，最终达到抑制肿瘤细胞增殖效果。顺铂则可以直接作用于DNA，破坏DNA或干扰DNA合成，致使细胞周期阻滞于S期并引发细胞凋亡[11]，最终达到抗肿瘤作用。本研究结果显示，患者经DP化疗后能获得临床治疗有效率，且治疗后血清VEGF及肿瘤标志物CA199、CEA、CYFRA21-1均显著下降。但DP化疗效果有限。

本研究结果显示，DP联合康艾注射液的观察组一以及DP、康艾注射液、贝伐珠单抗三者联合的观察组二有效率均显著高于对照组，且治疗后血清VEGF及肿瘤标志物CA199、CEA、CYFRA21-1均显著低于对照组，即DP联合康艾注射液(及贝伐珠单抗)能提高NSCLC临床治疗效果。尽管DP化疗的临床效果得到国内外学者们的认可，但不可否认的是，DP化疗肝肾功能损伤、恶心呕吐、脱发、腹泻等不良反应发生率较高[10]。本研究中3组接受2个治疗周期，其FACT-L评分显著下降。但联合康艾注射液(及贝伐珠单抗)FACT-L评分要高于对照组(P<0.05)。对于康艾注射液在恶性肿瘤患者生活质量方面的积极作用已有大量研究报道，其主要成分人参、苦参、黄芪均被证实可抑制肿瘤细胞的生长并提高免疫功能[12]。于中医角度考虑，人参具大补元气、健脾益肺之用，苦参具清热燥湿、散结止痛之功，黄芪具补气升阳、托毒排脓之效，这正与NSCLC的治则-扶正解毒-相一致。虽然康艾注射液有助于改善NSCLC患者生活质量，但同联合贝伐珠单抗的观察组二的生存时间相比，不仅对照组的生存时间下降，其DP联合康艾注射液的观察组一生存时间也低于观察组二，即联合贝伐珠单抗注射液不仅能改善患者生存质量，也能延长生存时间。在肿瘤发展中，新生血管形成起着重要作用。VEGF可结合其受体激活下游信号通路致使细胞因子大量释放，而促进血管内细胞增殖、血管构建，从而参与肿瘤增殖与转移。同时，肿瘤进展也将导致正常情况下微量检出的CA199、CEA、CYFRA21-1等肿瘤标志物大量检出。而高水平的VEGF及CA199、CEA、CYFRA21-1其远处转移风险越高，远处转移是影响NSCLC患者生存时间的重要影响因素。贝伐珠单抗是针对VEGF的重组人源化单克隆IgG抗体，可特异性结合VEGF而阻断VEGF受体激活进而抑制血管生成[13]，但不干扰VEGF通路意外的靶点，最终通过促进肿瘤生长血管退化缩小瘤体、降低肿瘤血管密度、增加药物浓度以提高肿瘤细胞的化疗药物敏感性以及抑制肿瘤相关血管新生/再生等达到抗肿瘤作用。因此，同对照组、观察组一相比，观察组二不仅血清VEGF及肿瘤标志物水平显著下降，且生存时间得以延长。本研究尝试分析康艾注射液及贝伐珠单抗联合DP化疗方案治疗NSCLC的临床效果，但NSCLC基础化疗方案众多，对于康艾注射液及贝伐珠单抗联合何种化疗方案能使患者获益更多需要进一步研究。

综上所述，康艾注射液及贝伐珠单抗联合DP化疗方案，能提升临床有效率、改善生活质量，并延长生存时间。因此，对于NSCLC能耐受康艾注射液、贝伐珠单抗、DP化疗方案的NSCLC患者而言，三者联合不失为一种良好的治疗方案。