达格列净联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病伴代谢综合征患者临床疗效

高 莉，褚 璇

(徐州医科大学附属医院 内分泌科，江苏 徐州 221000)

随着人们生活水平的提高，糖尿病患病率日益升高，并以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)为主。代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是一组复杂的代谢紊乱症候群，其主要包括肥胖、高血糖、高血压和血脂异常[1]。研究显示，MS患者进展为T2DM的风险明显增加[2]。T2DM人群中MS的发病率也较高[3]。持续的糖脂代谢异常，会对心脏、肾脏、脑血管等组织器官造成慢性损害，严重危害人类健康[4]。对于T2DM伴MS人群，除了重视血糖达标外，血脂、血压以及肥胖相关代谢情况不容忽视。达格列净是一种选择性钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2)抑制剂，可通过促进尿糖排泄，达到改善血糖及调节血压、血脂等作用[5]。利拉鲁肽作为新型降糖药, 是胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)类似物，能有效提高胰岛素释放和抑制食欲，从而降低血糖、改善肥胖[6]。本研究旨在探讨达格列净联合利拉鲁肽治疗T2DM伴MS患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1病例选择 2019年6月至2020年8月我院收治的T2DM伴MS患者52例，年龄40～70岁，糖化血红蛋白(HbA1c)水平7%～11%。按1∶1随机分为对照组和观察组。所有患者均符合《中国2型糖尿病防治指南》[7]中T2DM及《中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议》[8]中MS的诊断标准。排除标准：1型及其他类型糖尿病者；合并严重心、肺、肝、肾功能不全及急性脑血管病变、恶性肿瘤、尿路感染者；妊娠、哺乳及精神病者。

1.2方法 所有患者均进行健康教育、饮食调控、运动指导、药物使用培训及不良反应的识别、处理及记录。对照组使用利拉鲁肽注射液(丹麦诺和诺德公司)治疗，每日1次，早餐前皮下注射。起始剂量为0.6 mg/d, 治疗1周后，可耐受情况下剂量增加至1.2 mg/d。观察组在对照组基础上联合达格列净(阿斯利康制药有限公司)治疗，每日1次，每次10 mg，早餐前口服。所有患者均维持原有降压、降脂方案。整个治疗疗程为12周。

1.3观察指标 记录两组治疗前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、HbA1c、体重指数(BMI)[体重(kg)/身高(m2)]、腰围、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)[FINS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5]、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β) [(20×FINS)/(FPG-3.5)]等指标。同时记录观察期间发生的不良反应。

2 结 果

2.1一般资料比较 两组性别、年龄、病程、腰围、BMI、HbA1c等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2血糖代谢及胰岛功能指标比较 疗程结束后，两组血糖代谢及胰岛功能指标均较基线水平明显改善(P<0.05)。治疗后，与对照组比较，观察组FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR水平降低明显，而FINS、HOMA-β明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组血糖代谢及胰岛功能指标比较

2.3BMI、腰围、血压和血脂代谢指标比较 与基线比较，两组治疗后的BMI、腰围、血压和血脂代谢指标均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，观察组BMI、腰围、SBP、DBP、TC及TG水平均显著低于对照组，HDL-C水平显著高于对照组(P<0.05)，而LDL-C无明显差异(P>0.05)，见表3～4。

表3 两组BMI、腰围和血压指标比较

表4 两组血脂代谢指标比较

2.4不良反应比较 治疗期间，对照组出现明显恶心、呕吐2例，经对症处理后可耐受；观察组出现明显胃肠道反应1例，尿路感染1例，经对症处理后均好转。两组不良反应总发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

T2DM已是蔓延全球的重要的慢性非传染性疾病，其防控面临巨大挑战。T2DM与MS的发生、发展密切相关[9]。对于T2DM伴MS的患者，降糖策略不能单纯以降糖为目标，同时应兼顾体重、血压及血脂代谢的调控，甚至兼顾胰岛功能保护方面，才能更好地减少全身组织脏器的损害。达格列净作为高选择性SGLT2抑制剂，可促进尿液中葡萄糖排泄，达到降糖、降血压与减轻体重的作用[10-11]。利拉鲁肽属于GLP-1类似物，与天然GLP-1具有高度同源性，能有效降低血糖，同时调控体重、抑制胰岛β细胞凋亡[12]。

本研究中，对照组应用利拉鲁肽，观察组在其基础上联合达格列净治疗，结果显示，观察组与对照组相比在降低血糖、改善胰岛素抵抗与胰岛功能方面效果显著。这说明达格列净联合利拉鲁肽较利拉鲁肽单药更能显著改善T2DM伴MS患者的血糖代谢指标及胰岛功能情况。有研究证实，达格列净能有效降低FPG、2 hPG和HbA1c[11, 13]。利拉鲁肽可促进胰岛β细胞分化和胰岛素分泌，并作用于α细胞以抑制胰高血糖素分泌，从而有效降低血糖及保护胰岛功能[6]。本研究结果与一项真实世界研究结果相符，达格列净联合利拉鲁肽治疗能在积极降低血糖的同时，兼有减轻胰岛素抵抗和改善胰岛功能的效果[14]。我们的研究还发现，观察组在降低BMI、腰围、血压和血脂方面的作用优于对照组，这提示达格列净联合利拉鲁肽较利拉鲁肽单药更加有助于改善肥胖状态和血压、脂代谢水平。有研究报道，利拉鲁肽通过减缓胃排空，增加饱腹感，抑制食欲，从而降低体质量[15]。而达格列净降低体重的可能机制与渗透性利尿引起的体液丢失及内脏和皮下脂肪的分解相关[16]。另外，达格列净对血脂谱有良好的作用，可降低TG、升高HDL-C水平[17]。相关研究发现，达格列净联合利拉鲁肽降压的优势可能是由于血糖的良好控制、体重的下降和胰岛素抵抗的减轻及达格列净额外的利尿、利钠效应和降尿酸作用[16, 18-19]。此外，治疗期间两组出现的不良反应主要集中在胃肠道反应和泌尿系感染方面，可能与尿液高糖环境促进细菌增殖有关[20]，结果显示两组不良反应发生率差异无统计学意义，且无严重不良反应，证实了达格列净联合利拉鲁肽治疗有很高的安全性。

综上所述，对于T2DM伴MS患者，达格列净联合利拉鲁肽治疗可有效控制血糖，降低体重、改善肥胖状态，调控血压和血脂代谢，同时减轻胰岛素抵抗和改善胰岛功能，且安全性好，具有良好的临床应用前景。