肥厚性硬脑膜炎2例并文献分析

汪 露，曾昭豪，罗 宏，岑海媚，张 誉

(暨南大学附属第一医院 神经内科，广东 广州 510632)

肥厚性硬脑膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis, HCP)以头痛起病者多见，另外脑神经受累、癫痫、共济失调等也比较常见[1]。HCP被认为是一种自身免疫性疾病[2]。该病起病隐匿，病因复杂，发病机制多种多样，误诊和漏诊情况时有发生。现将我院近期诊治的HCP 2例结合文献进行分析，探讨其可能的发病机制和早期诊治的过程。

1 临床资料

例1 女，33岁。因“阵发性右侧颞顶部胀痛伴右眼流泪10天”于2015年9月9日入院。患者于入院前10天无明显诱因下出现右颞部疼痛，呈持续性胀痛，持续数小时，发作时伴右眼流泪，休息后略有缓解，无视物模糊及视物变形等情况。

1年前患者曾出现右枕部跳痛发作，之后未再发作。自起病以来，四肢活动正常，无明显饮食和二便等异常情况。患者已婚已育，否认高血压和家族遗传病病史，个人史及月经史无特殊。体格检查：血压106/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，意识清楚，对答切题。双侧瞳孔等圆等大，直径约3 mm，对光反射灵敏，双眼球活动自如，未见眼震。双侧额纹对称，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中。四肢肌力正常，指鼻试验、闭目难立征(-)，四肢感觉对称存在。双侧腱反射对称存在。颈软，双侧克氏征(-)。内科查体无明显异常。辅助检查：三大常规、甲状腺功能测定五项、风湿十二项+病毒全套均未见明显异常，生化:载脂蛋白A: 1.89 g/L、载脂蛋白B: 1.12 g/L;血沉(ESR)：13 mm/1 h; 腰椎穿刺检查：脑脊液压力235 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，IgG: 30.8 g/L, 清亮脑脊液，脑脊液常规及生化均未见异常。颅脑MR增强扫描：符合影像学特征：双侧小脑幕、大脑镰、额顶部呈局灶性增厚并明显强化(图1)。头颅CT未见明显异常。诊疗经过：住院期间使用地塞米松(10 mg)治疗，2015-11-05患者在全身麻醉插管下右侧上颌窦囊肿切除术，出院后换成醋酸泼尼松(50 mg), 后期随访患者头痛改善。

图1 例1颅脑MRI检查 a. 右侧上颌窦及左侧筛窦黏膜下囊肿，大小约1.4 cm×1.1 cm(白色箭头所示)。b～e. 分别示脑膜局灶性增厚，脑膜强化(白色箭头所示)。f. CT静脉成像未见明显异常

例2 女，65岁，患者因“反复头痛2年，进行性右眼视力丧失10个月”于2020年8月17日入院。患者2年前无明显诱因出现右颞区疼痛，隐隐作痛，可忍受，持续时间不详，未予重视。10个月前，无明显诱因出现右眼视物模糊，期间视物模糊有好转，无视物重影，日常生活不受影响，曾于外院就诊，具体情况不详。7个月前，右侧颞区疼痛加重，呈跳动样，持续时间较长，夜间为甚，严重时疼痛不能忍受，需服用止痛药疼痛才能缓解，伴右侧顶枕麻木，皮肤未见皮疹、疱疹。头痛与体位无明显相关。视物模糊较前明显加重，仅有光感。无眼睑下垂，无复视，无眼球活动障碍。4个月前，上述症状加重，每日需止痛药才能缓解疼痛，伴右眼完全失明。神经查体：意识清楚，对答切题，记忆力、定向力、计算力正常。双侧瞳孔等圆等大，直径约3 mm，左眼直接对光反射和间接对光反射灵敏，右眼直接反射迟钝，间接对光反射灵敏，右眼全盲，双眼球活动自如，未见眼震。双侧额纹对称，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中。四肢肌力正常，指鼻试验、跟膝胫试验、闭目难立征(-)，四肢感觉对称存在。双侧腱反射对称存在。病理征(-)。脑膜刺激征阴性。内科查体无明显异常。辅助检查：三大常规、生化全套、甲状腺功能、病毒全套、血清维生素6项检测、风湿组套、抗可溶性抗原(ENA)谱等大致正常。脑脊液抗视神经脊髓炎(NMO)/水通道蛋白4(AQP4)抗体IgG、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体IgG、抗MBP抗体IgG阴性。血清免疫球蛋白+补体7项：补体C1q: 303.6 mg/L(157～237 mg/L)、补体C4: 404 mg/L(100～400 mg/L)、超敏C反应蛋白:13.31 mg/L(炎症>10 mg/L)、κ-免疫球蛋白轻链:5.54 g/L(1.7～3.7 g/L)、λ-免疫球蛋白轻链:2.4 g/L(0.9～2.1 g/L)、类风湿因子(RF): 54.4 IU/ml(0～30 IU/ml)。2020-8-18腰椎穿刺：脑脊液压力310 mmH2O，脑脊液生化+脑脊液IgG测定：腺苷脱氨酶(ADA): 2 U/L、葡萄糖(GLU): 3.44 mmol/L、微量蛋白(MTP): 654 mg/L。脑脊液(CSF):白细胞计数:7×106/L。颅脑MR增强扫描+眼眶+视神经MR平扫：符合和视神经周围脑膜炎影像学改变：小脑幕条带状强化，呈“奔驰征”，大脑镰及其邻近硬脑膜弥漫性强化(图2)。MRV及ESWAN序列未见明显异常。视觉诱发电位示：右侧视觉传导通路严重受损。眼底检查：①右视神经萎缩；②左视盘水肿。诊疗经过：住院期间予地塞米松(15 mg)治疗，视力未见改善。2020-8-24腰椎穿刺：脑脊液压力170 mmH2O，外观清亮，细胞、生化、IgG均未见异常，脑脊液病理可见少许淋巴细胞浸润。头痛较前改善后出院。

图2 例2颅脑MRI检查 a. T1WI显示小脑腱膜肥大伴增强，呈“奔驰征”。 b. 冠状位T1WI增强扫描显示右海绵窦增宽。 c～e. T1WI脑膜弥漫性增厚，脑膜强化。 f. T1WI示右视神经的后段比对侧稍厚，并且环状增强(白色箭头所示)

2 讨 论

HCP根据病因可分为特发性肥厚性硬脑膜炎 (idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis，IHCP)和继发性肥厚性硬脑膜炎(secondary hypertrophic cranialpachymeningitis，SHCP)，前者发病机制未明，自身免疫因素可能在其发展中起重要作用[3], 临床发现IHCP可与全身疾病并存，例如结节病、Wegener's肉芽肿病、干燥综合征、类风湿关节炎和IgG4相关疾病等[4-5]。后者多继发于感染性疾病(结核病、梅毒、真菌、细菌、莱姆病)、恶性肿瘤、淋巴瘤等[6-7]。近年来越来越多文献报道SHCP继发于一些感染性疾病，病原菌通过颅骨骨折处、鼻窦等头面部邻近器官感染硬脑膜是最主要的原因，硬脑膜活检或细菌培养可进一步证实病原菌的存在[8]。本组2例患者，均为女性，例1患者存在慢性鼻窦炎症，病因考虑为耳鼻与脑膜临近, 可能为耳鼻相关炎症侵袭硬脑膜引起。该患者经糖皮质激素治疗后好转明显。例2患者免疫相关指标部分异常，排除了感染和肿瘤因素，考虑为IHCP。

头痛是HCP最常见的临床表现，大部分患者以头痛为首发或主要症状[1]。慢性偏头痛是HCP患者最常见的头痛模式，头痛的部位与肥厚的炎性硬脑膜高度相关[9]。头痛原因可能与炎症刺激肥厚的硬脑膜有关[10]，亦有文献报道肥厚的硬脑膜组织压迫静脉窦影响静脉回流导致颅高压而致头痛[11]。本组2例患者均以头痛为首发症状，而且视神经也有受累表现，脑神经损害是除头痛以外的第二个常见临床表现。Dash等[12]研究表明视神经是最常受累的颅神经, 视力下降是最常见的视神经受累表现之一；部分患者还会出现小脑症状和癫痫发作，需要仔细鉴别。

目前国际上尚无HCP公认的诊断标准。HCP的诊断需要基于脑神经影像学表现和硬脑膜活检。HCP是一种罕见且极容易误诊的疾病。因此，在诊断过程中需与低颅压综合征、蛛网膜下腔出血、静脉窦血栓形成、颅内转移瘤等疾病进行仔细鉴别[13-14]。Yao等[15]近期报道了误诊为脑膜瘤1例，强调脑膜瘤也应作为HCP鉴别诊断的一部分。同时需除外各种继发原因, 结合颅脑MRI检查, 可对本病做出临床诊断。其中影像学检查对本病具有指导意义，尤其是头颅MR增强[16]。典型 HCP的MRI表现为硬膜、小脑幕、大脑镰等局部或弥散性增厚或结节样增生，增强扫描明显强化，少数病灶相邻部位脑白质内可见T2高信号的病灶，提示脑实质受到损害。当然，HCP的确诊还得依靠病理活检，硬脑膜活检可见硬脑膜纤维组织明显增生, 呈同心排列, 可见玻璃样变性或干酪样坏死, 伴有炎性细胞浸润, 主要为淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和成纤维细胞等[17-18]。因临床实施病理检查者较少，故多数患者只能据症状、体征及影像学作出临床诊断，本文中2例患者亦是如此。

HCP的一线治疗是糖皮质激素，也可以选择免疫抑制剂[19]。本文中2例头痛患者在使用激素治疗后均有不同程度的缓解，如果后期激素控制不佳或者病情反复发作，可考虑加用免疫抑制剂。同时，对于SHCP患者应根据病因进行对症治疗，比如抗病毒、抗真菌、抗结核等；在此基础上可选择糖皮质激素冲击治疗。IHCP多与自身免疫疾病有关, 如果不进行治疗，IHCP经常会进展，一般采用激素大剂量冲击治疗后, 小剂量长期口服治疗, 但激素治疗的剂量疗程并无统一的结论。在Tariq 等[20]长期随访研究发现，皮质类固醇激素治疗不仅会改善和稳定视神经病变，对步态不平衡，偏瘫和癫痫也有一定的疗效。然而在Uchida 等[21]研究中指出，HCP患者复发率高达16%～50%。因此，在激素治疗无效时可加用免疫抑制剂, 尤其是霉酚酸酯，对激素抵抗是不错的选择[22]。另外，对于无法明确病因的IHCP 或有压迫症状的HCP患者首选手术治疗，以彻底清除病灶。

综上所述，HCP发病率虽低，但对于慢性头痛及同时存在多发性颅神经症状的患者应该警惕HCP的可能。在临床上，在追踪原发病的同时，还应注意筛查继发因素，例如是否合并系统性血管炎、结缔组织疾病等自身免疫性疾病或恶性肿瘤相关疾病[23]。该病确诊有赖于病理活检，但在临床实践中，这项有创检查很难得到患者的配合。我们发现MRI增强对本病的诊断具有指导意义，同时结合患者症状不难做出临床诊断, 可明显减少了漏诊和误诊的概率。