低碳生酮饮食干预2型糖尿病的研究进展

龚琳捷，张 松

(1.贵州医科大学临床医学院，贵州 贵阳 550004；2.贵州医科大学附属医院 内分泌科，贵州 贵阳 550004)

近40年来，随着人们生活水平的不断提高和生活方式的改变，我国糖尿病的患病率逐年攀升，目前我国糖尿病的患病人数已高居全球首位，且更为惊人的是糖尿病前期人群数量庞大，早期干预治疗糖尿病显得尤为重要[1]。据统计，超重和肥胖使得糖尿病的患病率提高了2倍，体力消耗减少及过量进食而导致的肥胖是2型糖尿病发病最主要的环境因素。近年来，生酮饮食(ketogenic diet, KD)作为一种新兴的饮食方式进入大众眼帘，大量研究表明，KD对糖尿病及肥胖症患者有降糖、减轻体重的作用，有助于减少糖尿病患者胰岛素及口服药物的用量，从而调节血糖水平，有助于改善胰岛素抵抗[2]。本文对低碳生酮饮食(low carbohydrate ketogenic diet, LCKD)干预或治疗2型糖尿病的研究现状进行综述，为临床防治2型糖尿病提供新思路。

1 KD

1.1KD的概念 LCKD，即KD，是一种主要以高比例的脂肪、低比例的碳水化合物，辅以适量的蛋白质和其他营养物质的饮食方式。这种饮食在临床上的应用其实并不陌生，早在20世纪20年代，KD就被运用于小儿难治性癫痫的治疗中，美国医师Wilder[3]发现KD可以使机体产生酮体模拟饥饿状态，能够有效抑制癫痫的发生，随着研究的深入，科学家们发现KD还具有保护神经和对抗炎症的作用。在肥胖症和糖尿病患者日渐增多的今天，饮食干预成为最具有争议性的话题，低碳高脂饮食能够改善脂肪的氧化代谢，并减轻体重[4]。Davidson等[5]也曾提出，酮体的升高可以防止体重增加和肥胖引起的认知障碍。目前，KD已经应用于更多临床疾病的治疗中，例如糖尿病、肥胖症、代谢综合征、多囊卵巢综合征及肿瘤等。KD有望成为治疗代谢性疾病的一种重要手段。

1.2生酮的原理 酮体是游离脂肪酸在肝内不完全氧化形成的，是肝外组织主要的能量来源，在饮食正常的条件下，由于体内生成的酮体过少而不能产生任何代谢作用。当酮体形成过多，在体内的累积超过了机体的代谢能力，就会发生酮症。酮体主要包括β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮，由肝细胞的线粒体生成，生成原料为体内的乙酰辅酶A。它是能源物质代谢的重要中间产物，在细胞内经过一系列生化反应生成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A，继而被裂解为乙酰辅酶A和乙酰乙酸，终产物为β-羟丁酸或丙酮，经呼吸和尿液排出体外[6]。在体内特定的环境中，乙酰辅酶A作为原料可生成大量的酮体，肝脏将脂肪转化为脂肪酸并生成酮体，产生酮体的过程又称生酮，KD因此得名。

1.3KD的作用机制 KD的作用机制目前尚不完全清楚，可能的原理是由于大幅度减少碳水化合物(< 20 g/d)后，在体内制造出一种饥饿状态，形成饥饿性酮症，这种状态下机体的供能模式会由原先的“葡萄糖供能”转变为“酮体供能”的形式，血糖降低对胰岛β细胞的刺激减少，胰岛素的分泌也随之减少。此时血液中的酮体水平维持在0.5～3.0 mmol/L，而血液的pH值正常，不仅不会出现酸中毒，通常还会伴随血糖的降低[7]。而且，当机体处于这种状态时，脂肪的分解代谢会增强，不溶于水的甘油三酯会被转变成可溶于水的酮体而随尿液排出。此外，体内血酮浓度的升高可抑制食欲，从而进一步减少对食物及能量的摄入[7-8]。

2 KD的相关研究

国内一项动物研究发现，分别给予2型糖尿病小鼠KD和高脂饮食8周喂养，结果发现KD组的糖尿病小鼠血糖水平显著降低，且该组小鼠对葡萄糖和胰岛素的敏感性在KD中得以改善，有效控制了小鼠的血糖及糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平，但长期的KD会导致血清高甘油三酯和胆固醇水平，造成严重的肝脏脂质蓄积和肝细胞脂肪变性[9]。朱兵等[10]研究表明，高脂低碳化合物饲养大鼠加上运动干预能促进肝脏对葡萄糖的利用，增加肝脏糖原的合成和脂肪酸的氧化，进而降低血糖和血脂的水平，并且未出现明显的不良反应。

有研究发现，KD不仅可以帮助肥胖的糖尿病患者减轻体重，还可以减少他们对降糖药物的需求，最终使他们的HbA1c得到改善[11]。Yancy等[12]对超重的2型糖尿病患者进行了为期16周的KD并随访，通过监测HbA1c评估血糖控制情况，随访16周时，HbA1c从(7.5±1.4)%降至(6.3±1.0)%(P<0.001)。Gibas等[13]对代谢性疾病的研究表明，10周后KD组患者的体重、体脂百分比、体质量指数、HbA1c、甘油三酯等指标都明显优于标准美国饮食组。KD打破了传统的饮食结构，显得似乎不那么“科学”，PURE研究提出，高碳水化合物的摄入量和总死亡率风险呈正相关，而总脂肪和不同类型脂肪的摄入与总死亡率风险呈负相关[14]。越来越多的证据表明，KD对代谢性疾病有着积极作用[15]，但眼下仍需要在临床实践中寻找一种安全、可靠的办法来推广这种饮食。

3 KD与2型糖尿病

目前研究表明，KD在减重治疗上的疗效是显著的，而超过90%的糖尿病患者同时伴有肥胖[16]，2型糖尿病更是与肥胖紧密相连。虽然肥胖和糖尿病的发生机制有待进一步明确，但代谢综合征的病因之一可能是脂肪的异位累积[17]。碳水化合物进入体内会引起胰岛素的分泌，而胰岛素通过促进葡萄糖进入组织细胞，抑制脂肪酸的释放及肝内酮体的合成，并促进脂肪和糖原的沉积，从而降低了所有主要代谢燃料的循环浓度[18]。高碳水化合物饮食包括大量精制淀粉类食物和糖，容易通过增加饥饿感，减慢新陈代谢速度而增加体重。针对肥胖的2型糖尿病患者，饮食干预是简单有效、经济方便的干预方式之一，已有的各种证据表明，LCKD在减轻体重并优先减少脂肪含量方面是有效的。Goss等[19]研究证实，极低碳水化合物饮食能显著减轻体重，促进内脏脂肪组织和肌间脂肪组织的减少，并且可以改善肥胖老年人群的胰岛素敏感性，降低了代谢性疾病的风险。另一方面，过量摄入碳水化合物会使2型糖尿病患者胰岛素抵抗的风险增加，且可能在早期出现并发糖尿病周围神经病变的情况[20]。因此，饮食的选择对糖尿病和肥胖人群有着很大的影响。

KD减轻体重的作用机制目前尚未完全明确，可能与以下几个方面有关：①每克糖原储存在3克的水中，因此，最初的体重下降可能是由于糖原的消耗和水的排泄[21]。当代谢效率降低以后，能量更多地以热能和尿液、汗液以及粪便中的酮体的形式消耗。②酮体还具有利尿、抑制食欲的作用。Lyngstad等[22]研究表明，酮体直接参与影响食欲激素的调节，如胃促生长素和瘦素。KD中的高含量脂肪能延迟消化的速度，产生饱腹感，更重要的是能将脂肪作为身体的燃料，促进脂肪的利用并达到减轻体重的目的。基于目前的证据，KD在减重中的效果可能是基于脂肪的高饱腹效应，通过胃促生长素、瘦素等激素对食欲的影响，以及酮体对食欲的直接抑制作用[23]。③KD的减重效果还可能是在机体减少脂肪生成的同时增加了对脂类的分解，整体水平脂肪酸氧化增加，游离脂肪酸和甘油三酯降低，肝脏糖异生降低，使血糖水平显著下降，胰岛素抵抗和糖耐量的情况得以改善[24]。另有研究表明，低碳水化合物饮食会增加肥胖症患者在减重过程中的能量消耗，并且能够提高尤其是胰岛素分泌过多的肥胖症患者治疗的成功率[25]。

目前临床上常将HbA1c水平作为短中期内血糖控制的“金标准”，在诊断和管理糖尿病上发挥着重要作用，同时还能够提示体内氧化应激的水平。Cicero等[26]研究证实，KD可以降低糖尿病患者HbA1c水平(0.3%左右)。HbA1c是反映氧化应激的一个指标，KD能够诱导活性氧生成的减少，从而改善氧化状态。Gumbiner等[27]认为，KD能改善血糖的水平是由于酮体对肝脏葡萄糖输出的直接影响。另外KD在使血糖恢复正常的过程中，还能有效逆转糖尿病并发症[28]。美国糖尿病协会(ADA)指出[29]，在2型糖尿病合并超重或肥胖的患者中，通过饮食和锻炼减轻5%以上的体重有利于HbA1c的控制，由此可见合理控制体重有利于血糖的长期管理。相关研究表明[30-32]，KD具有干预治疗的价值，在肥胖的糖尿病患者中长期使用是安全的，对糖代谢和胰岛素抵抗没有任何不良影响。早在2013年ADA就建议将限制碳水化合物的摄入作为糖尿病治疗的一部分[33]，近年来，我国也陆续提出将KD作为干预2型糖尿病的重要手段[1]，其主要适用于以下2型糖尿病患者：①年龄18～65周岁；②体质量指数>24 kg/m2的超重或肥胖患者；③肝肾功能正常；④无严重糖尿病慢性并发症。由于KD是以脂肪取代葡萄糖作为能量来源的疗法，所以患有脂肪酸转运和氧化障碍的疾病均是禁忌症，此外，还应排除以下情况：①心、肝、肺、肾等重要器官功能严重障碍患者；②怀孕和哺乳女性；③胰腺炎病史；④活动性胆囊疾病；⑤频发痛风；⑥重度营养不良者；⑦感染或不能配合的患者。

4 KD的不足和挑战

KD具有特殊的饮食结构，由于对脂肪的过量摄入，同时严格限制碳水化合物的摄入，蛋白质和微量元素摄入也相对较少，长期KD会造成营养吸收的极度不均衡，从而也带来许多不良反应[34]。由于碳水化合物的供应不足，人体通过燃烧脂肪供能的过程中，最常见的不良反应包括易疲劳、嗜睡、头痛、呕吐等不适[35]。在糖尿病患者中，碳水化合物的限制可能会增加低血糖发生的风险，同时可能会显著减少2型糖尿病患者所需要的口服降糖药物及胰岛素用量，因此，使用胰岛素和口服降糖药物治疗的患者进行KD期间应该密切监测血糖变化，及时调整药物剂量。另外，KD还可能会导致脱水、营养不良、维生素缺乏症、高脂血症、高尿酸血症、肾结石等不良反应[36-37]。短期的KD也会对骨密度和骨矿物含量产生负面影响，其机制可能与维生素D和钙的丢失有关[38]。因此，为了预防上述不良反应的发生，降低KD的风险，在KD期间应额外补充不含碳水化合物或含微量碳水化合物的多种维生素和多种矿物质制剂，这些微量元素包括钙、维生素D、硒、镁、锌、磷等。服用KD期间应定期进行饮食评估，以监测有益效果和相关风险。

当前KD真正进入临床还面临挑战，在传统观念和主流医学模式的影响下，大多数人认为“高脂饮食”是不科学的，不良反应降低了患者的依从性。KD已经得到了大量科学研究的证实，通过理论演绎将饮食结构进行优化，相对安全有效、新的饮食结构进入临床需要不断地探索，希望在引起足够关注的同时，通过健康宣教提高患者对KD的正确认识，逐步消除内心顾虑。

5 结语与展望

KD作为一种有效减轻体重的新方式，已经逐渐被越来越多的人接受，在临床上可以直接参与到患者的饮食制定中，及时调整饮食的合理性，提高患者的依从性。尽管在治疗过程中可能会出现短期或长期的不良反应，但这些都是可预防、可治疗的，故需要在医师的指导下合理运用，及时调整方案，从而达到最佳的效果。针对不同的人群，理应个体化给药，制定不同的饮食方案，以减少不良反应的发生。综上所述，KD可作为一种辅助性的治疗措施，通过非药物的方式干预肥胖及糖尿病患者，有望进一步改善2型糖尿病患者的药物治疗疗效，提高长期生活质量，但目前我们仍需要更多的临床研究去探索证实，减少相关不良反应的发生，不断优化KD，以更好地在临床上推广。