CTRP13与冠心病合并糖尿病相关性研究进展

刘慧卿， 金凤表， 李青联，高宇，侯瑞田

(承德医学院附属医院 a.心脏电生理科；b.内分泌科，河北 承德 067000)

冠心病及糖尿病是全球两大常见疾病，随着我国进入老龄化社会，两种疾病发病率逐年递增[1-2]。冠心病和糖尿病关系密切，具有高度相似的致病机制、危险因素及靶器官损害。糖脂代谢异常、氧化应激、炎症反应、自身免疫等是其共同的病理基础[3-4]。因此，探究冠心病及糖尿病共同的作用靶点成为当前极具前景的研究方向。补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白(CTRP)家族是一个脂肪因子超家族，广泛涉及机体物质代谢、免疫炎症、血管舒张等生理病理过程，目前已发现15个家族成员，每个成员都有其独立的功能[5-6]。其中，CTRP13被认为是冠心病及2型糖尿病(T2DM)发生进展的保护性因子。本文综述CTRP13自发现以来在冠心病、T2DM及其共病领域的研究情况，以期为疾病预防、诊断和治疗提供新靶点。

1 CTRP13的概述

CTRP13是一种分泌性多聚体蛋白，在人体主要表达于脂肪组织，三聚体是其基本的结构形式，体外分子间可通过二硫键组合成高阶的同源多聚体，或与CTRP10形成异源聚合体[7-8]。CTRP13同CTRP家族其他成员结构相似，均包含一个氨基末端的信号肽、一个短的可变结构域、一个胶原样结构域和一个与补体蛋白C1q同源的羧基末端球形结构域，其中主要是球形结构域发挥生物学作用[9]。在脊椎动物中，CTRP13的结构具有高度保守性，例如人类和小鼠结构序列中只存在一个氨基酸不同[7]，这也意味着其重要的生物学作用。CTRP13的表达受性别和能量物质代谢状态影响，但性激素是否直接参与调节尚不清楚[7, 10]。研究显示，CTRP13与血脂代谢密切相关，可能通过促进腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化，来刺激脂肪酸氧化[11-12]。Wang等[13]研究表明，CTRP13参与抑制动脉粥样硬化(AS)形成中的多个过程。在大鼠实验中发现，CTRP13可通过促进葡萄糖摄取、改善胰岛素抵抗(IR)和抑制糖异生来维持葡萄糖稳态[7]。可见CTRP13涉及免疫炎症、糖脂及能量代谢等一系列重要的病理生理过程。因此，CTRP13作为心血管及代谢性疾病潜在标志物的研究成为关注的热点。值得注意的是，目前仅发现AdipoR1受体参与了CTRP家族生物学作用[14]，其他受体及信号通路中的分子机制有待进一步探索。另外，关于CTRP13的聚合形式和表达调控的研究多建立在体外和动物实验的基础上，在人体内是否也存在仍待验证。

2 CTRP13和冠心病的关系

2.1CTRP13和AS AS的形成涉及内皮损伤、脂质浸润、泡沫细胞形成、纤维组织增生等复杂病理过程，巨噬细胞及多种促炎介质在其中发挥重要作用。以小鼠为模型的基础研究显示，补充CTRP13的处理组比空白对照组的小鼠主动脉粥样硬化斑块体积小，分析病变成分发现，处理组巨噬细胞浸润数量较少、促炎细胞因子[白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β]mRNA表达下调，炎症状态得到抑制[13]。众所周知，泡沫细胞的形成是发生AS的重要步骤[15]。Wang等[13]还发现，CTRP13通过抑制单核细胞对内皮细胞的黏附作用，进而减少单核细胞外渗，同时抑制血管内皮细胞损伤及巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白胆固醇(oxLDL-C)摄取，进而减少泡沫细胞形成。吞噬oxLDL-C的巨噬细胞趋化能力减低，滞留在斑块内介导炎症反应，补充CTRP13后可加强巨噬细胞迁移能力，这提示CTRP13可起到抑制粥样斑块进展的作用。CD36等多种清道夫受体家族成员通过摄取脂质促进泡沫细胞形成[16]。CTRP13可激活AMPK信号传导通路，而AMPK可通过自噬延缓AS进展[7, 17]。依据上述研究成果，进一步探讨CTRP13和泡沫细胞形成相关性发现，CTRP13介导巨噬细胞自噬，通过自噬溶酶体依赖途径促进CD36降解，抑制巨噬细胞脂质摄取，减少泡沫细胞形成[13]。综上所述，CTRP13通过保护血管内皮、减少单核细胞外渗、抑制巨噬细胞对oxLDL-C摄取、减少泡沫细胞形成、控制炎症反应及恢复巨噬细胞的迁移能力，限制AS的形成及发展。

2.2CTRP13和冠心病及其预后 临床研究发现，血清CTRP13水平与甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、糖化血红蛋白(HbA1c)、体质量指数(BMI)、TNF-α和IL-6呈显著负相关，与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、脂联素呈正相关，且多元线性回归分析提示TNF-α、IL-6、BMI、HOMA-IR、HbA1c是CTRP13的独立阴性预测因子，HDL-C是CTRP13的独立阳性预测因子[12, 18]，可见CTRP13和炎症因子、IR及不良脂质谱、糖代谢异常等冠心病危险因素密切相关，提示CTRP13在冠心病复杂发病环节中的潜在有益作用。颈动脉内膜中层厚度(cIMT)是评价亚临床AS的关键指标，在心脑血管疾病诊断和病情评估方面具有重要价值。研究发现，cIMT是CTRP13的独立阴性预测因子[19]。内皮脂肪酶(EL)可通过调节脂蛋白代谢参与AS的发生发展[20-21]。而Bai等[22]发现EL可降低血清CTRP13水平。综合以上研究，推测血清CTRP13水平降低可能通过抑制血管内皮功能，促进AS来导致冠心病的发生、进展。一项来自2016年的研究首次报道了血清CTRP13水平下降与冠心病发生有关[12]，此结论与后来的实验得出冠心病患者及AS模型小鼠血清CTRP13水平较健康对照样本低的结论相符合[13]。冠状动脉病变越严重，则预后越差。Fadaei等[12]进一步发现血清CTRP13水平与冠状动脉的三支血管病变呈负相关，且调整其他因素后此关系仍然存在。冠状动脉钙化被认为是冠状动脉粥样硬化的确切证据，钙化的范围和密度与患者发生严重急性冠状动脉事件的风险密切相关[23]。有研究指出，CTPR13通过TTP介导的Runx2表达，抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)成骨样转化来预防肾衰竭模型的血管钙化[24]。这进一步证实了血清CTRP13水平可能作为预测冠心病严重程度及预后的指标。

综上研究，CTRP13可能通过影响AS关键步骤及糖脂代谢，参与冠心病的形成，且可反映冠状动脉病变的严重程度。因此，血清CTRP13水平可能作为冠心病诊断、评估病情和预后以及临床治疗的一项潜在生物靶点。但目前CTRP13与冠心病相关研究仍处于初级阶段，具体机制仍未完全阐明，CTRP13调节能量平衡及改善IR途径是否的确参与抗AS尚不清楚，未来还需更多基础和临床实验进一步探究。

3 CTRP13与糖尿病的关系

IR被认为是T2DM的主要发病机制。基础实验表明，CTRP13通过激活AMPK信号通路，促进脂肪细胞、骨骼肌细胞、肝细胞的葡萄糖摄取；抑制SAPK/JNK应激信号，增强Akt磷酸化，进而改善脂质诱导的IR；减少限速酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)及葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)表达，抑制肝脏糖异生[7]。此外，Wei等[7]还发现胰岛素增敏药物罗格列酮可增加CTRP13在成熟脂肪细胞的表达，推测可能是CTRP13有益代谢作用可代偿IR，或其本身参与抗糖药物的胰岛素增敏通路。多项研究结果显示，CTRP13水平与HOMA-IR呈负相关，且HOMA-IR是CTRP13的独立阴性预测因子[12, 18-19]。综上，CTRP13具有改善IR及维持糖代谢平衡的作用。IR是肥胖、多囊卵巢综合征(PCOS)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、T2DM等代谢性疾病共同的发病机制，多元回归分析显示，低水平CTRP13可预测PCOS、NAFLD的发生[11, 19, 25]，这对CTRP13在T2DM方面的研究具有潜在意义。在瘦素缺乏的肥胖小鼠中，血清CTRP13水平升高[7]。但在肥胖患者中，血清CTRP13水平可存在降低和无明显变化的表现[19, 25]，这种矛盾的结果可能归因于人类和啮齿动物样本性质不同及样本量不足。CTRP13是一个厌食因子，将重组CTRP13注入小鼠侧脑室，可减少小鼠食物摄取量，降低体重，但CTRP13是否也在人类群体中扮演类似的角色尚未阐明[10]。因此，低水平CTRP13可导致IR、糖脂代谢紊乱及食物摄取失衡，也许正是这一涉及多方面的复杂过程参与了T2DM发生、发展。

有研究表明，CTRP13水平降低可增加T2MD患病风险[12, 18-19]。Afrookhteh等[18]分别选取40例健康个体和T2DM患者进行研究显示，T2MD患者血清CTRP13水平与健康对照组相比显著降低，且与HOMA-IR、FPG、HbA1c呈负相关，绘制ROC曲线显示CTRP13可作为区分T2MD患者与健康个体的生物标志物，且最佳界限为0.885 ng/ml。而Bai等[22]报道T2DM患者血清CTRP13水平和健康对照组差异无统计学意义，这种矛盾的结果可能是研究样本较少或实验室检测误差所致，未来需要增加T2DM样本量进行深入探究。

4 CTRP13和冠心病合并糖尿病的关系

T2DM是冠心病的独立风险因素，冠心病是T2DM常见并发症和主要的死因。随着我国人口老龄化，冠心病合并糖尿病患病率显著上升。冠心病合并糖尿病患者多具有非典型的心肌缺血临床表现，且冠状动脉病变多以多支血管及弥漫性病变为主，往往呈发病早、病情复杂及致残率高的特点。且由于两疾病具有共同的发病背景，故寻找其相同作用靶点，对疾病的早期诊断和开展有效治疗具有重要的价值。脂联素具有胰岛素增敏、降脂、保护血管内皮及抗血小板聚集等活性，是一种被普遍认同的对冠心病及糖尿病具有保护作用的脂肪因子[26]。糖尿病患者体内长时间高糖及炎症状态的刺激，损伤血管内皮，促进AS的发生。Xu等[27]研究发现，脂联素、HOMA-IR、C反应蛋白(CPR)对糖尿病合并冠心病的发生具有独立预测价值，并与冠状动脉病变程度密切相关。Fadaei等[12]将172例就诊者分为健康组、单纯T2DM、单纯冠心病组、T2DM合并冠心病4组，研究发现T2DM合并冠心病组血清CTRP13和脂联素水平最低，而炎性因子(TNF-α、IL-6)水平最高。且TNF-α、IL-6、HOMA-IR是血清CTRP13水平的显著阴性预测因子。由上述研究可知，CTRP13可能通过抑制炎症反应及改善IR来保护血管内皮，延缓糖尿病患者大血管病变。一项研究表明，CTRP13经PKA/PPARα通路上调GCH1、BH4表达及增强eNOS偶联，来降低氧化应激水平，增加内皮NO生成及利用，从而起到保护糖尿病患者及小鼠内皮细胞功能的作用[28]。由此看来，CTRP13水平下降会增加冠心病合并糖尿病的风险，但国内外相关研究尚少，未来需要更多、更深入的研究来探讨其具体的作用机制。

CTRP13在心血管疾病及代谢性疾病中的作用是近几年关注的焦点。目前研究指出CTRP13通过内皮保护、胰岛素增敏、调节能量及糖脂代谢、抗炎等生物学活性对冠心病、T2DM及其共病的发生具有保护作用，有望为代谢性疾病和心血管疾病的诊疗及新药开发提供新策略。但研究仍处于探索阶段，尚不完全明确具体分子作用机制和信号传导通路，而且国外对CTRP13在T2DM及肥胖中的表达水平存在争议。另外，研究存在一定局限性，首先临床研究多为横断面设计，不能建立CTRP13与各指标的因果关系，另外当前仍缺乏大样本的人群研究对基础实验结果进行验证。因此，未来有必要对CTRP13进行多中心、大规模的前瞻性研究，深入探究其与疾病的相关性及调控机制。