新型冠状病毒肺炎合并心血管疾病的临床治疗观察

卢昊阳，卢家忠，韩明锋，吕新才，张 标，戎成振，贾蕾蕾，潘强强，马蕾蕾，赵 韧

(1.安徽医科大学第一附属医院 心血管内科，安徽 合肥 230022；2.阜阳市第二人民医院 心血管内科，安徽 阜阳 236000)

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)是新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的急性呼吸道传染病，自2019年12月湖北省武汉市陆续发现多例COVID-19患者，目前疫情已经肆虐全球，严重威胁公众健康。最早公布的武汉市COVID-19患者病例资料显示其中15%患者合并有心血管疾病。更多的临床和流行病学证据表明具有心血管疾病基础的COVID-19患者更容易发展为重症，死亡风险高[2-3]。所以COVID-19背景下心血管疾病如何治疗是目前关注的热点。本文重点就COVID-19合并心血管疾病患者治疗中的临床表现和常用心血管药物治疗的临床反应进行分析。

1 资料与方法

1.1病例选择 2020年1月12日至2月18日期间阜阳市第二人民医院经实时荧光定量聚合酶链式反应(PCR)及胸部CT确诊的COVID-19患者155例，平均年龄(43±15)岁，合并心血管疾病患者21例(13.5%)。21例COVID-19合并心血管疾病患者中合并高血压20例(95.2%)，合并冠心病2例(9.5%)，合并糖尿病7例(33.3%)，含8例患者(38.1%)同时合并一种以上心血管疾病。根据国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[4]标准对患者进行疾病严重程度分级，其中普通型125例，重型26例，危重型4例。

1.2治疗方法 ①抗病毒药物：已单用洛匹那韦/利托那韦为主，α-干扰素雾化吸入，部分联合奥司他韦、阿比多尔或达芦那韦/考比司他韦中的一种口服，少数为3种抗病毒药物联用。②抗菌药物：普通型患者口服莫西沙星，重型/危重型联合头孢菌素类或碳青霉烯类药物。③糖皮质激素。④连花清瘟颗粒和清肺排毒汤。⑤血浆置换。⑥氧疗：文丘里面罩吸氧、鼻导管吸氧、高流量氧疗以及机械通气。⑦合并心血管疾病患者同时应用心血管相关药物控制。

1.3观察指标 收集155例COVID-19患者住院期间的血压、心律、心率及药物不良反应。主要终点为住院期间发生急性心血管事件(cardiovascular disease，CVD)。包括:新发心力衰竭、新发心律失常、新发心肌梗死、新发卒中、新发肺栓塞。

2 结 果

2.1单中心COVID-19合并心血管疾病患病率情况 合并心血管疾病COVID-19患者转为危重型2例(2/21, 9.5%)，不合并新心血管疾病COVID-19患者转为危重型2例(2/134, 1.5%)。合并心血管疾病COVID-19患者平均血压147/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，非危重型平均血压136/86 mmHg。155例COVID-19患者中>65岁老年人13例(8.4%)，13例老年COVID-19患者中有5例患者合并心血管疾病(5/13，38.5%)，中青年COVID-19患者合并心血管疾病16例(16/142，11.3%)。

新冠合并心血管疾病患者发展为重症/危重症风险高，差异具有统计学意义(P<0.05)，合并心血管疾病患者较未合并心血管疾病患者住院时间长、发生心血管不良事件概率较非心血管疾病患者高，但差异不具有统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 心血管疾病与非心血管疾病各项心血管事件发生率比较

2.2COVID-19治疗过程中心血管不良反应 所有155例患者均按照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[4]进行肺炎治疗，未见严重心血管不良反应发生。其中有2例患者出现血压升高，既往无高血压病史，短期服用硝苯地平好转。发生率为1.3%, 见表2。

表2 COVID-19主要治疗用药(例)

2.3合并心血管疾病的COVID-19治疗情况 普通型合并高血压患者12例(高血压1级8例，高血压2级3例，高血压3级1例)，重型合并高血压6例(高血压1级4例、高血压2级1例、高血压 3级1例)，危重型合并高血压患者2例(高血压3级2例)，19例患者院前已给于降压治疗，住院期间继续应用原来的降压治疗方案。1例既往未用降压药患者，入院血压172/108 mmHg，给予口服硝苯地平控释片治疗后血压控制满意。经临床观察20例患者在COVID-19治疗过程中对高血压患者血压变化无明显影响。普通型合并冠心病患者2例, 在COVID-19治疗过程中和冠心病药物之间没有出现明显不良反应。见表3。

表3 21例COVID-19合并心血管疾病患者主要治疗用药

2.4COVID-19危重型合并心血管疾病治疗结果 危重型4例，其中合并心血管疾病2例，此2例患者经过实验室检测显示均考虑有细胞因子风暴进行血浆置换。见表4、5。

表4 COVID-19危重型患者主要治疗过程及结果

3 讨 论

COVID-19疫情暴发于心血管病高发季节，目前数据表明因COVID-19死亡的患者常合并有心脑血管疾病等基础性疾病，说明心血管疾病患者更容易发展为重症患者，导致患者死亡率增加[2-3，5]。因此，合并心血管疾病的COVID-19患者，同时进行肺炎治疗和心血管疾病治疗，如何掌握治疗方法的安全性和有效性就显得极为重要，成为临床讨论的热点：

3.1COVID-19合并高血压或心血管疾病的患病率 荟萃分析证实高血压和心血管疾病在COVID-19患者中的患病率相当高[6-7]。本研究中COVID-19患者合并高血压比例为13.5%。Guo等[8]分析发现，32.6%的COVID-19患者合并高血压。表明高血压与心血管疾病患者对SARS-CoV-2的易感性。此外，本研究同时发现COVID-19合并心血管疾病患者年龄偏大，老年人所占比例高(38.5%)，65岁及以上且患有高血压、冠心病等基础病的患者更容易感染SARS-CoV-2。老年高血压患者多见靶器官损伤[9-10]，所以COVID-19合并高血压疾病如何确定降压目标值以及做好靶器官保护从而降低心血管不良事件是值得关注的问题。本研究中老年高血压COVID-19患者经过降压治疗后平均血压为125/83 mmHg，未观察到不良事件，说明125/83 mmHg左右的血压水平对老年高血压COVID-19患者或许是安全的。

3.2COVID-19合并高血压的药物治疗 本研究中普通型和重型COVID-19合并高血压患者，入院后继续原降压治疗方案，未见血压波动及心血管急性不良事件，提示高血压患者日常积极控制血压有利于COVID-19治疗及改善预后，用于降压治疗的药物涉及钙离子拮抗剂、ARB类、ACEI及利尿剂，上述药物与抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦、连花清瘟颗粒、莫西沙星、糖皮质激素及α-干扰素未见药物不良反应，提示安全有效。但药理学研究显示COVID-19药物治疗对心血管系统可能存在影响：CYP3A酶是洛匹那韦/利托那韦肝酶代谢的重要环节，与硝苯地平有共同的代谢通路，增加抗病毒药物的血药浓度，可能通过影响脂代谢、损伤传导系统增加急性心血管事件的发病风险[11]。值得注意的是有研究指出抗病毒药物可引起心肌损伤，钟南山院士团队[3]发现心肌损伤与入住ICU、需要机械通气和死亡等主要终点事件呈明显正相关。但目前关于病毒感染相关的急性心肌损伤的发病机制目前尚不清楚。本单中心研究发现连花清瘟颗粒配方中含有麻黄，兴奋α受体、增加组织肾上腺能神经介质浓度易引起心律失常、血压升高，降低降压药物疗效[12]。α-干扰素应用在老年心血管疾病患者可出现低血压或高血压、心律失常等心血管系统不良反应[13]。因此合并心血管疾病的COVID-19患者接受抗病毒治疗时要加强血压、心律、心率监测。ARBs或ACEIs在新冠患者中的应用存在争论，基础研究认为ACEI/ARB类药物可能会促进2019-nCoV对细胞的感染，但也有学者认为ACEI/ARB类药物引起的ACE2升高可以在一定程度上减轻冠状病毒导致的肺损伤，甚至使用ACEIs的患者住院期间存活率较高[14-17]，有些研究则认为ACEI/ARB使用与否对转归并无影响[18-19]。本研究中涉及3例COVID-19患者服用ACEIs或ARBs，从观察看未见明显血压波动和病情变化。ACEI/ARB作为多数心血管疾病患者必须的药物应用，在COVID-19患者合并心血管疾病患者应用中需要更多循证学证据。此外，本研究亦发现2例患者为住院期间新发高血压。COVID-19抗病毒药物的使用可增加血压异常风险，由于2例患者使用α-干扰素和洛匹那韦/利托那韦进行治疗，研究显示这两种抗病毒药物均会导致高血压不良反应发生。COVID-19疾病本身对血压存在潜在影响，可能与ACE2表达降低而AngII表达升高有关[1]。有研究曾发现65例患者中有6例(9.2%)COVID-19患者住院期间出现新发高血压[20]。目前新冠背景下患者新发高血压机制尚不清楚，仍需后续进一步探索。本研究对该患者进行降压治疗后，结果良好。

3.3危重型患者合并心血管疾病治疗体会 细胞因子风暴是重型和危重型COVID-19患者死亡的一个重要原因，目前发现抑制危重型COVID-19患者炎症反应血浆置换治疗有效[21]。血浆置换前，2例患者白细胞计数升高，淋巴细胞计数下降，血小板计数、血红蛋白正常，凝血酶原时间延长，C反应蛋白和IL-6明显增加；血浆置换后，患者炎症水平明显下降，淋巴细胞和凝血酶原时间均有改善。见表5。结果提示血浆置换可以降低COVID-19危重症患者的炎症水平。血浆置换在其他病毒性呼吸道传染病(SARS、H1N1)虽然有效，但心血管不良反应值得关注，常见有血压下降(8.4%)、心律失常(3.5%)[22]。本研究1例危重患者出现新发房颤，应用胺碘酮复律成功，同时肝素抗凝。目前针对COVID-19背景下房颤治疗还未明确，既往研究显示洛匹那韦/利托那韦与多种抗心律失常药物如胺碘酮、地高辛等存在交互作用[23]，并且考虑到胺碘酮副作用会导致肺纤维化等，危重症合并新发房颤患者不建议长期使用。选择抗凝药物时，由于抗病毒药物与新型口服抗凝药及华法林之间存在相互作用[24]，可增加不良心血管事件发生风险，不建议上述药物与抗病毒药物联合应用。该例患者进行血浆置换时出现了血压下降，应用去甲肾上腺素维持血压，补充液体后血压逐渐回升。从其他研究资料经验表明血浆置换后低血压可通过增加胶体液补充，适当降低血液流速，连续注入去甲肾上腺素进行处理，但以上资料未涉及COVID-19合并心血管疾病的血浆置换治疗，所以COVID-19背景下进行血浆置换是否可能引起低血压概率增加还需要进一步探索。因此在应用血浆置换治疗时要注意监测不良反应，鉴于在炎症风暴背景可能仅需对症处理这些并发症，是否之后会演变为慢性心律失常如慢性室早、房颤等还有待大数据观察。

表5 采用血浆置换治疗2例COVID-19危重型患者治疗前后实验室检查结果

本研究尚需完善，因为这是一个单中心、小样本、回顾性研究，统计数据是根据患者在医院自我报告共病入院，可能导致低估共病，因为缺乏认识和(或)缺乏诊断测试，结果有一定局限性，需要大型临床研究进一步探索。