动态监测极早产儿血25(OH)D水平及其对肺部疾病的影响

锡洪敏, 杨丽娟, 尹向云, 杨 萍, 马丽丽, 李向红

(1.青岛大学附属医院 新生儿科，山东 青岛 266000；2.滨州医学院附属医院 新生儿与新生儿重症科，山东 滨州 256600)

营养物质包括维生素D的储备多发生在孕晚期，早产儿婴儿宫内储备少，肠内喂养延迟，常导致维生素D缺乏，因此住院期间维生素D完全依赖外源性补充[1]，但目前早产儿添加维生素D的剂量不统一。美国儿科学会2008年指南认为，生后数日的新生婴儿即需要添加维生素D 400 IU/d[2]，欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学会建议早产儿每天摄入800～1 000 IU/d[3]。因此动态评估这类早产儿体内维生素D水平，可以为优化极低出生体重儿(very low birth weight, VLBW)/ 超低出生体重(extremely low birth weight, ELBW)婴儿的维生素D补充策略提供依据。

维生素D是一种脂溶性类固醇生物衍生物，除对骨质矿化的重要作用外，还参与调节多种免疫细胞的生长和分化，抑制免疫调节和抗炎反应[4]。动物和实验研究表明，维生素D对成纤维细胞增殖、表面活性剂合成、肺泡Ⅱ型上皮细胞和肺泡化具有显著的积极作用[5]。有研究认为早产儿维生素D缺乏与呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome, RDS)、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)和败血症的风险增加相关[6]，但也有研究显示，维生素D缺乏对BPD等肺部疾病无明显影响[7]。本研究通过动态监测明确极早产儿维生素D 水平变化进一步明确维生素D对极早产儿RDS、BPD等肺部疾病的影响。

1 资料与方法

1.1病例选择 选取2019年6月-2020年12月期间于青岛大学附属医院新生儿重症监护室(neonatal intensive care unite, NICU)住院符合标准的单胎极早产儿(胎龄<32周)126例为研究对象。纳入研究的患儿家属对此知情同意，并取得青岛大学附属医院伦理委员会批准。

入选标准：出生胎龄<32周，出生2小时内于NICU住院，住院时间1月以上，住院资料完整。排除标准：出生后24小时内放弃治疗，先天畸形、遗传性代谢性疾病等，未规律进行25-(OH)D检测。

1.2方法

1.2.1资料采集 本研究为回顾性研究，通过查阅病历记录患儿资料。(1)一般资料：性别、胎龄、出生体重；开始口服维生素D日龄及剂量、喂养方式、达到全肠内营养时间；(2)检验结果：出生24小时内测定血清25-(OH)D、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血P、血Ca水平，分别于生后1月龄、2月龄时复查以上指标水平；(3)呼吸相关并发症：患儿住院期间呼吸支持(机械通气、无创通气、吸氧)时间、咖啡因使用时间，RDS、早期肺动脉高压、BPD、动脉导管未闭(patent ductus arteriosus, PDA)、新生儿败血症等临床资料。

1.2.2营养方案 所有极早产儿的肠外营养参照2013年的中国新生儿营养支持临床应用指南[8]；维生素D补充参照我国2014年推荐[9]，早产儿补充维生素D 800～1 000 IU/d，包括吃奶、肠外营养及口服维生素D剂量。极早产儿喂养首选母乳加母乳强化剂，维生素D含量为150 IU/100 ml(全量强化)，且均给予维生素AD(维生素D 500 IU)每日1粒及维生素D 3 400 IU。无法提供母乳者选用医院统一规定的早产儿配方奶。静脉营养中脂溶性维生素中维生素D含量为400 IU/10 ml(新生儿用量为1 ml/kg)。

1.2.3分组 根据2022年中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南，按照血清25(OH)D水平对维生素D营养状况分级[10]，将极早产儿分为3组：维生素D缺乏组25(OH)D<12 ng/ml(30 nmol/L)；维生素D不足组25(OH)D 12～<20 ng/ml(30～50 nmol/L)；维生素D充足组25(OH)D>20～≤100 ng/ml(50～250 nmol/L)；维生素D中毒25(OH)D>100 ng/ml(250 nmol/L)。因该126例极早产儿出生时维生素D水平均未达到100 ng/ml，所以该研究中分为维生素D缺乏组、不足组和充足组。

2 结 果

2.1一般资料 本研究符合标准的单胎极早产儿共126例。其中男65例(51.59%)，女61例(48.41%)；出生胎龄为26～31+6周，平均29.75±1.52周，其中胎龄<28周19例，28～29+6周37例，30～31+6周70例；出生体重(1 221.58±302.49) g，其中<1 000 g 39例，1 000 g～1 499 g 65例，1 500 g～1 999 g 20例，>2 000 g 2例；剖宫产101例(80.16%)，顺产25例(19.84%)。

维生素D缺乏组、不足组、充足组3组间的性别、生产方式、头围身长、出生体重、胎龄差别无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 极早产儿一般资料比较

2.2极早产儿维生素D水平动态监测 入选早产儿出生时维生素D水平(10.57±4.79) ng/ml，缺乏率达92.86%；1月龄时(18.14±2.88) ng/ml，维生素缺乏率为72.3%；2月龄维生素D水平(21.13±7.48) ng/ml，缺乏率为53.17%。缺乏组出生时维生素D水平为(7.13±1.73) ng/ml，1月龄维生素D水平为(11.39±3.30) ng/ml，2月龄为(16.07±4.03) ng/ml；不足组出生时维生素D水平为(13.42±2.49) ng/ml，1月龄维生素D水平为(17.65±3.34) ng/ml，2月龄为(25.99±5.42) ng/ml；充足组出生时维生素D水平为(21.79±2.09) ng/ml，1月龄为(26.96±2.77) ng/ml，2月龄为(34.03±3.74) ng/ml。

3组早产儿每日补充900 IU维生素D，维生素D水平生后逐渐升高，但缺乏组、不足组的2月龄时维生素平均水平仍小于30 ng/ml，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3组间的喂养方式、肠外喂养时间、维生素AD、维生素D添加时间差异无统计学意义(P>0.05)，见图1，表2。

图1 不同月龄维生素D水平

表2 极早产儿喂养情况

2.3极早产儿维生素D水平与肺部疾病关系 极早产儿RDS总发生率为95.24%，BPD总发生率为46.80%，出生时各组间RDS、BPD发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)，维生素D缺乏组发生率最高。出生时不同维生素D水平组间比较显示Apgar评分、咖啡因使用时间、无创通气时间、机械通气比率、早期肺高压、总用氧时间、PDA和住院总时间差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 出生时极早产儿不同维生素D水平与肺部疾病关系

出生时不同维生素D水平患者BPD严重程度无明显差异(P=0.984)，见表4。

表4 3组BPD严重程度比较

3 讨 论

在过去的几十年里，围产期医学的进步对极早产儿的预后有了极大的改善，其中胎龄<32周的早产儿存活率的增加最为显著[11]。RDS和BPD是早产儿的主要肺部并发症。有研究人员认为，维生素D在间充质细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞之间的相互作用中发挥作用，并参与胎儿肺的成熟，肺泡Ⅱ型上皮细胞表达维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)，参与肺的表面活性物质(pulmonary surfactant, PS)的合成和分泌等[12]。本研究结果亦显示早产儿出生后普遍存在维生素D缺乏，极早产儿出生时维生素D缺乏率为92.86%，生后每日补充维生素D 900 IU，2月龄时仍有一半的患儿存在维生素D缺乏。研究发现维生素D缺乏导致RDS、BPD风险增加。

3.1极早产儿维生素D水平动态监测 我们的研究显示，极早产儿出生时维生素D水平为(10.57±4.79) ng/ml，维生素D缺乏率高达92.86%。口服补充维生素D 900 IU/d，生后2月龄时平均水平为(21.13±7.48) ng/ml，维生素D缺乏率仍然占53.17%。Cho等[13]的研究显示出生体重<1 500 g的早产儿出生时如果25-(OH)D≥10 ng/ml，早期补充800 IU维生素D，在纠正胎龄36周时，可安全地实现88%的维生素D充足率(>30 ng/ml)，但对于出生时25-(OH)D<10 ng/ml的早产儿每天800 IU维生素D不足以达到理想的维生素D水平。Grant等[14]发现生后每天800 IU的维生素D在婴儿3个月大时有81%达到充足。我国湖南Zhang等[15]的研究显示极早产儿每日补充(853.33±193.84) IU，生后6周检测维生素D水平仍有69.6%存在维生素缺乏。而我们的研究显示，2月龄时尽管维生素D水平升高，但每天补充900 IU维生素D仍不足以使出生时维生素D处于严重缺乏/缺乏的早产儿达到最佳维生素D水平。考虑与本研究极早产儿出生时维生素D水平基础太低有关，另外，VDR基因多态性可部分解释对维生素D补充的不同反应[12]。

在补充维生素D的过程中，早产儿需要密切监测血清Ca、P、ALP等指标评估有无代谢性骨病及维生素D水平过量情况。在我们的研究中，血清血钙Ca均在正常范围内，无维生素D水平过量或中毒情况。提示针对早产儿不同的维生素D基础水平应给予个体化补充。

3.2维生素D缺乏与极早产儿肺部并发症

3.2.1维生素D与RDS 维生素D代谢的活性形式是1, 25-二羟维生素D3(1, 25-Dihydroxyvitamin D3，1, 25-(OH)2D3)，其促进肺泡Ⅱ型上皮细胞合成、分化，并促进成纤维细胞的分化[16]。VDR介导了1, 25-(OH)2D3的生物活性。目前已知有3000多个基因含有维生素D反应元件，其中大部分与肺的分化、发育有关[17]。Adham等[18]对胎龄为34周早产儿生后24小时内的血清25-(OH)D测定结果显示：RDS组新生儿的平均血清25-(OH)D水平明显低于对照组，并提示生后24 h血清25-(OH)D水平低是RDS的独立危险因素。另外， Zhang等[15]在2020年对93名极早产儿(胎龄<32周)维生素D水平研究显示：3组极早产儿RDS发生率差异有统计学意义，严重缺乏组RDS发生率最高。而我们的研究亦提示维生素D缺乏与RDS密切相关，这与既往相关研究是一致的。

3.2.2维生素D与BPD BPD发病机制复杂，常常是多种因素共同介导肺损伤。动物研究发现，孕期鼠补充维生素D不仅促进肺成熟，还能改变气道的收缩功能，从而降低新出生幼鼠的气道对乙酰胆碱的敏感性[19]。1, 25-(OH)2D3可通过促进肺发育、降低气道敏感性及抑制炎症因子活化等多个途径降低BPD发生[20]。我们的研究显示，维生素D严重缺乏组的BPD发生率最高。

一项对94例的极早产儿(胎龄<32周)研究发现，出生时25-(OH)D水平越低，其需氧量越高、应用间歇正压通气的时间越长、以及需要更高级的呼吸支持[21]。我们的研究显示，相对于缺乏组与不足组，严重缺乏组应用无创通气时间长、机械通气比率高，住院时间长，但差异无统计学意义(P>0.05)。出生时维生素D水平与母孕期维生素D水平密切相关[22]，出生时维生素D缺乏导致RDS及BPD的发生率增加，提示宫内维生素D缺乏可能影响胎儿肺发育。

另外早产儿肺部疾病除与维生素D相关，亦与宫内感染及胎龄密切相关[23-25]，3组之间早发及晚发败血症差异无统计学意义，因此本研究可排除感染因素干扰。另外本研究中各组间胎龄无明显差异，但未进行亚组之间的比较，如小于28周及大于28周患儿RDS及BPD的对比分析，因此研究结果可能存在一定局限性。

早产儿生后仍处于肺发育关键期，生后维生素D补充不足可以影响肺脏继续发育，导致肺泡肺血管发育延迟。建议针对极早产儿维生素D基础水平进行个体化补充。