类风湿关节炎合并T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病1例及文献复习

张月月，谢美芳，孙 艮

(1.南京医科大学第四附属医院 风湿免疫科，江苏 南京 210031；2.江苏省人民医院 风湿免疫科，江苏 南京 210029)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以关节组织炎症为特征的慢性自身免疫性疾病[1]。T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病(T-cell large granular lymphocytic leukemia, T-LGLL)是一种临床上罕见的起源于血液和骨髓中细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤(natural killer cell，NK)细胞的疾病，以细胞增生为主，具有克隆性、免疫表型明显、进展缓慢等特征，常与自身免疫性疾病相关[2]。目前关于RA合并T-LGLL的临床报道罕见，对其临床表现、相互关系及发病机制尚认识不足。本研究通过回顾性分析南京医科大学第四附属医院收治的1例RA合并T-LGLL患者的临床特征及诊疗经过，旨在加强该类疾病的认识，提高诊疗效率。

1 临床资料

患者男，64岁，主因“多关节肿痛10年，乏力2年”于2021年12月1日入院。2011年始出现四肢多关节肿痛，累及双手、腕、肩、肘等关节，查类风湿因子(rheumatoid factor, RF)升高，明确诊断RA，先后曾以激素及中成药(具体不详)等不规律治疗。2018年因无明显关节肿痛，停全部药物。2019年因乏力于当地医院就诊，查血常规:白细胞计数0.8×109/L，血红蛋白97 g/L，血小板计数135×109/L；抗核抗体颗粒型1∶320，RF 461.0 IU/ml。胸部CT示双肺炎症，建议抗炎后复查，双肺结节不除外炎性。腹部及泌尿系统三维超声：肝轻度弥漫性改变，慢性胆囊炎，脾大(以长径为著，长径141 mm)，胰腺、泌尿系统未见明显异常。骨髓穿刺：骨髓增生重度减低，淋巴细胞占76%，为成熟淋巴细胞，偶见异型淋巴细胞，考虑“粒细胞缺乏、脾大”。予粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)、抗炎等支持对症治疗后出院。后患者间断复查血常规，均提示全血细胞减少，以白细胞减少明显，一直未重视。2021年9月因全身乏力明显就诊，复查血常规: 白细胞计数0.69×109/L，中性粒细胞计数0.07×109/L，淋巴细胞计数0.37×109/L，血红蛋白87 g/L，血小板计数95×109/L。经反复G-CSF治疗后复查血常规提示白细胞减少无明显改善。2021年10月查球蛋白53.5 g/L；免疫五项：IgG 26.6 g/L、IgA 8.86 g/L、IgM 4.60 g/L、补体C3 0.695 g/L、补体C4 0.178 g/L，RF 2 690 IU/ml，抗环瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide, CCP)抗体>1 600 RU/ml；抗核抗体斑点型1∶100；抗心磷脂抗体(IgG、IgM)均阳性；核周型、髓过氧化物酶型抗中性粒细胞胞浆抗体均阳性；血沉120 mm/1 h。流式细胞学检查：淋巴细胞占35.7%，表达CD3: 83.1%，CD3+CD4+: 20.8%，CD3+CD8+:12.5%，CD3+CD4-CD8-: 42.3%，CD3-CD56+:5.0%，CD10:阴性，CD20:3.0%，CD19:3.6%，CD5:28.1%，CD19+细胞表达；Kappa:55.0%，Lambda:32.0%；提示淋巴细胞比例增高，CD3+CD4-CD8-细胞比例增高，CD5表达缺失；进一步检测TCRrd亚群，其中淋巴细胞占24.8%，CD3+CD4-CD8-细胞占60.3%，表达TCRrd，不表达TCRab；TCRVd亚群检测：TCRVd1 95.5%、TCRVd2 1.2%，结论：CD3+CD4-CD8-细胞比例增高，表达TCRVd1，为异常表型(图1)。2021年12月查正电子发射体层成像(positron emission tomography, PET)/计算机体层成像(computed tomography, CT)示：①肝脾肿大，扫描范围内骨骼葡萄糖代谢轻度增高，需考虑骨髓纤维化等骨髓增殖性病变或其他血液系统病变；②肠系膜上及左侧腹股沟稍大淋巴结，部分葡萄糖代谢增高，SUVmax=2.6，增生或炎性淋巴结可能；③鼻咽部后壁增厚，葡萄糖代谢结节状增高，淋巴增生性改变或局灶性占位均不除外，请结合内镜检查。行鼻咽镜检查，未见明显占位性病变，未行局部组织活检。再次骨髓检查：骨髓增生极度活跃(100%)，粒红比减低，粒系以中性中幼粒细胞及以下阶段为主；红系增生极度活跃，以中晚幼红为主，巨核细胞3～9个/骨小梁间，以分叶核巨核细胞为主；阅片可见淋巴细胞增生灶，以T淋巴细胞为主；纤维组织增生；网状纤维染色:MF2级。免疫组化:CD34散在阳性，髓过氧化物酶粒细胞阳性，CD235a有核红阳性，CD42b巨核细胞阳性，CD68散在阳性，CD3灶阳性，CD20灶阳性；诊断提示：①T淋巴细胞比例增高；②请结合淋巴结病理明确诊断。骨髓活检：T淋巴细胞明显增高(图2)。最后明确诊断RA合并T-LGLL。病程中，患者有盗汗，无畏寒发热，无咳嗽咳痰，近2年来体重减轻约8 kg。予以泼尼松25 mg， 2次/d、环孢素75 mg， 2次/d、羟氯喹0.2 g，2次/d治疗，并对症处理。出院后规律随诊，第1周复诊时白细胞计数0.72×109/L，血沉40 mm/1 h，纤维蛋白原低至0.79 g/L，予以冷沉淀治疗。第3周复诊时白细胞计数升至3.67×109/L，血沉16 mm/1 h，纤维蛋白原正常。现患者自觉乏力较前明显减轻，无关节肿痛。

图1 流式细胞免疫分型

图2 骨髓活检 a.HE染色×100；b.HE染色×400

2 讨 论

费尔蒂综合征(Felty’s syndrome，FS)通常见于1%的RA患者，尤其是临床表现严重、关节外受累(如类风湿结节)的患者[3]，其临床诊断标准为具有典型的RA临床表现，中性粒细胞计数减少和脾肿大。无法解释的中性粒细胞计数持续低于1.5×109/L～2.0×109/L是诊断FS的强制性标准，虽然脾肿大是FS三联征之一，但目前它并不是诊断的绝对要求[4]，且绝大多数FS患者具有高滴度的RF和抗CCP抗体[5]。本例患者为老年男性，多关节肿痛，RF和抗CCP抗体滴度显著升高，合并三系减少及脾肿大，根据1987年美国风湿病协会关于RA的分类标准[6]，本例患者RA诊断明确。患者三系减少、脾肿大，考虑以下3种情况：①因疾病本身累及血液系统，如FS，通常与自身免疫相关，诊断需排除血液系统疾病；②RA合并血液系统疾病，根据相关文献报道，RA患者并发肿瘤的概率较正常人群高[7]，需进一步排除；③口服雷公藤、甲氨蝶呤等抗风湿药物时对骨髓的抑制作用，也可表现为三系减少[8]。因该患者在明确诊断RA后并未正规口服抗风湿药，以及出现持续性粒细胞降低、脾肿大，考虑血液系统恶性疾病可能性较大，因而我们在行骨髓形态学、细胞学及免疫表型、基因重排检查后，结果诊断为T-LGLL。

大颗粒淋巴细胞白血病(large granular lymphocytic leukemia, LGLL)临床表现包括中性粒细胞减少、贫血、淋巴细胞增多、脾肿大和某种自身免疫性疾病，部分患者在诊断时并无症状[9]。根据2017年世界卫生组织的分类，临床多分为：T-LGLL或慢性NK细胞增殖病(chronic lymphoproliferative disorder of NK cells, CLPD-NK)，前者最常见(约占85%)，以惰性发展为主，后者较少见(约占10%)，此外，侵袭性T细胞和NK细胞白血病较为罕见(约占5%)，预后极差[10]。在大多数情况下，T-LGLL的免疫表型是以T细胞亚型为主，包括：CD3+、CD4-、CD8+、CD57+等，并表达T细胞受体，包括：TCRαβ+和TCRγδ+，其中大部分T-LGLL表达TCRαβ+，T-LGLL还表达NK细胞受体，包括CD94和KIR(CD158)，临床并不常见[11]。诊断LGLL需要做外周血涂片、骨髓活检和流式细胞术，以确定T细胞与NK细胞的关系，还需满足血循环中大颗粒淋巴细胞(large granular lymphocytic，LGL)计数>0.4或0.5 g/L，且要排除病毒感染、毛细胞白血病、自身免疫性中性粒细胞减少和骨髓增生异常综合征等其他原因[12]。

有研究报道提出，T-LGLL通常可见自身免疫相关的血清学异常，在患者中可检测到RF(40%～60%)、抗核抗体(40%)，抗中性粒细胞抗体(20%～60%)或Coombs实验阳性[13]，约15%的患者可明确为RA，相反在RA患者中，有3.6%的患者可检测到LGL克隆的扩增，被称之为RA相关性T-LGLL[14]。一般RA多早于T-LGLL发展之前被诊断，在RA疾病发生发展过程中，可见一种罕见的并发症FS，在患者的外周血中发现LGL扩增，中性粒细胞减少，并伴有脾肿大，与RA相关性T-LGLL极为相似，易被误诊为FS或肝脾T细胞淋巴瘤，需在临床工作中警惕此类患者并发T-LGLL的可能。目前通过对T细胞受体基因重排(T细胞克隆性)的评价，将RA相关的T-LGLL和FS区别于临床，一般T细胞受体基因的单克隆重排在T-LGLL中为单克隆性，而在FS中为多克隆性[15]。虽然在克隆性方面存在差异，FS和T-LGLL在临床表现、对免疫抑制治疗的反应以及与其他慢性炎症性疾病过程等方面却是相似的，且RA相关性T-LGLL患者外周血中无绝对淋巴细胞增生症，因而临床医生在诊断为FS的同时，容易忽略血液系统恶性疾病的可能，从而出现误诊、漏诊。

目前RA与T-LGLL在发病机制方面的研究尚未得以明确阐明，但目前已有多项研究报道两者的共同发病机制。有研究称在RA相关性T-LGLL患者中，约有90%患者被检测存在人类白细胞抗原Rd4(human leukocyte antigen Rd4, HLA-Rd4)，而在无RA的T-LGLL患者中仅检测到33%(类似于一般人群)[16]。现有研究已证实，转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT 3)在RA等其他自身免疫性疾病的发病机制中起着重要作用[17]。一项包含14例FS患者的队列研究显示，43%的患者存在STAT3基因突变，与T-LGLL中STAT3突变的频率相当[18]。研究还表明在LGLL中携带STAT3基因突变的患者发生RA的频率更高(43%)[18-19]，与Shi等[20]研究结果类似，表明STAT3基因突变与LGLL合并RA密切相关。以上这些免疫遗传学发现提示，RA和T-LGLL可能是单一疾病谱的不同方面，强烈支持T-LGLL与RA间存在免疫遗传联系，并由此推测，RA和LGLL可能存在类似的发病途径，且存在着不可忽视的关联性。

RA的一线治疗包括小剂量甲氨蝶呤或其他常规抗风湿药物，而针对促炎细胞因子的生物制剂已被确立为RA的二线疗法。T-LGLL治疗的适应证包括严重的中性粒细胞减少(中性粒细胞计数< 0.5×109/L)，轻度中性粒细胞减少合并反复感染、贫血及合并相关自身免疫性疾病。目前还没有针对T-LGLL的大规模的临床用药研究，小剂量甲氨蝶呤和短期强的松仍是主要的一线药物，但整体3个月的有效率仅为55%，大多数患者在治疗1年后复发，难治性疾病可对环孢素、环磷酰胺产生反应，其总体缓解率为50%，完全缓解率为5%～33%[21]，与RA治疗相重叠。利妥昔单抗是一种靶向CD20细胞的单克隆抗体，可用于治疗RA。Lobbes等[22]进行了一项回顾性研究，在全国招募了14例RA相关的T-LGLL患者，给予利妥昔单抗周期性治疗，其总体有效率为100%，8例患者完全缓解(血细胞计数正常化，LGL计数≤0.3×109/L)，6例患者出现部分反应(血细胞数有改善，但未完全正常化)，耐受性良好，并且无感染性并发症，提示利妥昔单抗是一种治疗RA相关T-LGLL有效药物。

本例患者RA病史长达10年，出现高滴度的RF、抗CCP抗体以及核周型抗中性粒细胞胞浆抗体、髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞浆抗体阳性，而关节肿痛不明显，并出现白细胞明显减少，伴脾大，首先考虑FS可能，最终被诊断为T-LGLL。通过文献复习发现，FS与LGLL可能存在共同的发病机制，并可能通过免疫手段进行治疗。目前未发现比较控制良好的RA患者和控制不良的RA患者合并T-LGLL患病率差异的研究，这可能表明适当的治疗对预防合并T-LGLL有一定的效果，但需要进一步探索。临床医生对于存在结缔组织病且出现全血细胞减少的患者需要进行多方面的思考，避免漏诊或误诊，尤其对 RA患者, 当发展为FS时，需警惕合并T-LGLL可能。