伏立康唑临床应用的合理性评价

张慧玲 王艳宁 蓝晓步

南宁市第一人民医院 广西南宁 530022

伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药物，抗真菌谱广，对曲霉菌、念珠菌、镰刀霉菌、新型隐球菌及皮炎芽生菌等具有较强抗菌作用，是治疗侵袭性曲霉病的首选药物[1]，是血液病、恶性肿瘤及器官移植等免疫功能低下患者防治侵袭性真菌感染的一线用药[2-3]。随着伏立康唑临床应用越来越广泛，不合理用药也越来越多[ 4-7]。 本文通过回顾性分析2019年1月—2020年12月某医院伏立康唑的临床使用情况，了解存在的问题，提出用药建议并制定合理评价标准，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 制定评价标准

以伏立康唑药品说明书为基础，参考国内外相关指南、专家共识、文献资料[8-14]及该院实际情况等，初步拟定伏立康唑用药评价标准，并设计用药评价表。

1.2 资料来源

抽取该院2019年1月—2020年12月所有使用伏立康唑的出院患者病历，共计310例，包括使用注射用伏立康唑293例、伏立康唑分散片67例及伏立康唑片9例。

1.3 研究方法

利用医院HIS，收集患者的基本信息(包括性别、年龄、体质量)、临床诊断、用药过程(包括用法用量、疗程、溶媒、滴注速度等)、实验室检查(包括血常规、尿常规、肝功能检查、血清肌酐、肌酐清除率、血药浓度监测等)、微生物检查(包括真菌涂片、培养、真菌葡聚糖定量检测等)、影像学检查及不良反应等，根据制定的用药评价标准对伏立康唑使用合理性进行分析，并利用Excel 2010软件进行统计。

2 结果

2.1 基本情况

共抽取患者310例，其中男性208例(占67.10%)，女性102例(占32.90%)；年龄7天～95岁，平均(63.71±21.32)岁；以老年人为主，≥60岁共210例(占67.74%)；患者分布于19个科室，主要集中在重症医学科(44.52%)、血液内科(24.52%)、胸心血管外科(12.58%)、呼吸内科(5.16%)及新生儿科(2.90%)等。

2.2 临床诊断

310例患者中，肺部感染248例(占80.0%)，尿路感染21例(占6.77%)，粒细胞减少伴发热15例(占4.84%)，血流感染13例(占4.19%)，腹腔感染5例(占1.61%)及其他8例(占2.58%)。

2.3 病原学检测情况

310例患者中，有302例进行了病原学检测，送检率为97.42%。144例(占45.45%)患者的标本真菌培养阳性，共分离出真菌163株，其中假丝酵母菌126株(占77.30%)，以白色假丝酵母菌为主(占49.69%)。详见表1。标本来源：痰液(76例)、尿液(38例)、肺泡灌洗液(29例)、血液(10例)及其他标本(10例)。196例 (74.29 %) 患者在用药前进行了血清(1，3)-β-D 葡聚糖检测 (G试验)，G试验结果阳性(>100.5 pg·mL-1)为87例，占44.39 %。详见表2。

表1 检出真菌情况及构成比

表2 (1，3)-β-D 葡聚糖检测 (G试验)结果统计

2.4 用法用量

310例患者中，244例(占78.71%)静脉使用伏立康唑，23例(占7.42%)口服伏立康唑，41(占13.23%)例静脉给药后序贯口服治疗，2例(占0.65%)进行眼内注射。有112例(占36.13%)首日未给予负荷剂量，164例(占52.90%)使用首剂负荷。296例≥12岁的患者中，有276例(占93.24%)维持剂量为200 mg，q12h。310例患者伏立康唑的给药途径和静脉用药的溶媒选用均符合要求。

2.5用药疗程

310例患者中，用药疗程最短1 d，最长57 d，平均(12.31±9.40)d。48例用药<3 d，原因主要为患者死亡、自动出院、病情重放弃治疗等。

2.6 血药浓度监测情况

有74例患者(占23.55%)监测了伏立康唑血药浓度，其中4例(占5.41%)<0.5 μg·mL-1，40例(占54.05%)为0.5～5.0 μg·mL-1，30例(占40.54%)>5.0 μg·mL-1。

2.7 药物不良反应监测

使用伏立康唑期间，310例患者均进行了肝肾功能的检测，其中12例肝转氨酶较用药前升高，11例肾功能下降；1例静脉用药后肝转氨酶升高，改口服给药全身皮肤出现皮疹伴瘙痒；1例出现胡言乱语，精神异常。

2.8 伏立康唑不合理用药情况

310例患者中不合理用药127例，不合理率达40.97%。不合理用药主要表现为未给予负荷剂量112例，无指征用药46例，特殊人群未监测血药浓度45例及药品的选用不合理32例。部分病例同时存在两个或以上不合理用药问题，故上述不合理用药例数大于127例。

3 讨论

本文通过建立伏立康唑的临床应用标准，对该药的临床使用情况进行分析和评价，发现伏立康唑使用过程中存在无指征用药、药物选择不合理、用法用量不规范等诸多问题。

3.1 无用药指征

该院伏立康唑的使用以治疗为主，且主要为经验性治疗，仅少数为预防性用药(8例)。310例患者中有46例无指征用药，表现为患者微生物学检查阳性(如痰或尿培养出真菌或血清真菌葡聚糖检查阳性)但无真菌感染的宿主高危因素和相应的临床症状、体征，或患者感染较重，使用广谱抗菌药物感染控制不佳而使用伏立康唑。侵袭性真菌病需根据宿主因素、临床特征及微生物学证据(如组织病理学、细胞病理学或直接显微镜镜检，无菌部位标本培养等)等进行分级诊断，包括确诊、临床诊断和拟诊[15]，并采取相应的抗真菌治疗。

此次调查检出的真菌多为念珠菌(77.30%)，主要来源于痰液、尿液等标本。念珠菌是人体正常菌群，下呼吸道标本分离培养出的念珠菌无法区分定植与感染，临床意义不大[11]。2016年美国感染病学会的念珠菌病管理实践指南指出：分离自呼吸道分泌物的念珠菌通常为定植菌，很少需要抗真菌治疗[12]。对于有侵袭性念珠菌病感染的高危患者，当原有肺部细菌感染经恰当抗菌药物治疗无效、下呼吸道标本多次念珠菌培养或直接镜检阳性时，应考虑念珠感染可能，可酌情考虑经验性抗念珠菌治疗[11]。同样，尿培养出真菌亦难以区别定植或感染，对于无感染播散高危因素的无症状菌尿患者不推荐抗真菌治疗[12]。因此，当痰液和尿液真菌培养阳性时，临床上应注意区分定植、污染或感染，避免过度抗真菌治疗。

此次调查发现6例患者使用香菇多糖期间检测到G试验值在1000 pg·mL-1以上,但患者无相应的真菌感染临床症状、体征，需考虑G试验假阳性的可能。G试验是一种辅助诊断侵袭性真菌感染的检测方法，但会受到纱布、血液制品(白蛋白、免疫球蛋白等)、某些中药制剂(香菇多糖、双黄连、生脉注射液等)、某些细菌感染(肺炎链球菌、铜绿假单胞菌和链球菌等)及某些血液透析使用的纤维素膜等[16]因素影响呈假阳性。对于G试验检测阳性的病例，在排除G试验干扰因素后，应结合临床体征、实验室及微生物检查来提高真菌感染诊断的准确性。

3.2 用药选择不适宜

此次点评发现有32例用药品种选择不合理，21例为尿培养出真菌选用伏立康唑抗真菌治疗。伏立康唑主要经肝脏代谢为无活性的代谢物，通过尿液排出的原形药物小于2%[17]，尿液中药物浓度较低，不常规用于尿路真菌感染，建议选用氟康唑、两性霉素B等抗真菌药物。有11例年龄<2岁患儿使用了伏立康唑经验性抗真菌治疗，国内外均未推荐伏立康唑用于<2岁的婴幼儿，其用药安全性及有效性尚不明确，且适合此类患儿的剂量亦未确定，临床使用应谨慎并做好超说明书备案。

3.3 用法用量不适宜

此次调查发现伏立康唑的用法用量不合理较为普遍，主要表现为首日未给予负荷剂量。伏立康唑说明书明确要求：成人无论是口服或静脉给药，第1天均应给予负荷剂量6 mg·kg-1,q12h，以使伏立康唑血药浓度在第1天给药后接近稳态浓度。如用药首日未给予负荷剂量，每天给药2次，多次给药后大多数患者的血药浓度在5～6天才能达到稳态[18]。建议医生使用伏立康唑应按药品说明书规范地给予首日负荷剂量。

3.4 血药浓度监测

由于伏立康唑受患者年龄、药物相互作用、CYP2C19基因多态性等多种因素影响，存在明显的个体差异，推荐对肝功能不全患者、联合使用影响伏立康唑药代动力学药物的患者、CYP2C19基因突变患者、重症真菌感染危及生命的患者、发生伏立康唑药物不良事件或疗效不佳的患者进行伏立康唑血药谷浓度监测，目标浓度范围在0.5～5.0 mg/L之间[13]。此次调查发现有40例伴有不同程度肝功能受损的患者(主要为老年人)和5例婴幼儿未进行血药浓度监测。由于老年患者的药代动力学发生改变，加之肝功能受损，需监测伏立康唑的血药浓度以确保用药疗效和减少不良反应的发生。儿童的肝血流速度快，代谢快，药物消除会更明显，且药代动力学个体差异较大，尤其是新生儿，其目标谷浓度达标率偏低，故对儿童和婴幼儿测定伏立康唑血药浓度是有必要[19]。对于婴幼儿、儿童、老年人及肝功能不全等特殊人群，建议应遵循相应指南进行血药浓度监测，并注意调整剂量方案和给药方式。

综上，针对伏立康唑临床使用中存在的不足，应加强伏立康唑相关知识的学习和培训，使医生对其用药适应症、用法用量、不良反应及血药浓度监测等各方面有充分认识，同时加大伏立康唑临床使用的监管力度。此外，需进一步完善伏立康唑的使用评价标准，以便后续提升临床用药合理性。