两例大剂量糖皮质激素治疗Graves眼病的临床分析

崔 江，牛 奔，苏 恒

（景东县人民医院，云南 景东 676299）

Graves病又称毒性弥漫性甲状腺肿，是一种自身免疫性甲状腺疾病，也是甲亢的常见原因。Graves眼病（Graves'ophthalmopathy，GO）是 Graves病最常见的并发症，也属于目前临床上通常所说的甲状腺相关眼病（Thyroid associated ophthalmopathy，TAO） 的一种类型[1]。本文对我院收治的2例GO患者经2种不同方案治疗后作一个临床治疗分析。

病历资料病例一 患者女，47岁，已婚，农民；因“心悸、怕热、多汗、消瘦半年，双眼突出2月。”于2017年7月14日收住我科。患者诉近半年无明显诱因感心悸、怕热、多汗，体重下降10Kg，无胸闷、胸痛、气促、发热、多汗、咳嗽、咳痰、咯血、多饮、多尿等症状。近2月感双眼突出，伴双眼视力下降，无复视、双眼疼痛、畏光、流泪、失明等情况，到我院门诊就诊，行血生化、甲状腺功能检查后诊断“甲亢”，具体不详。予口服“他巴唑10mg，3次/d、心得安10mg，2次/d”治疗，感心悸有所好转，仍感双眼突出，为求进一步诊治，到我院就诊收住我科，病程中，精神、饮食可，睡眠稍差，大小便正常。既往无特殊病史。查体：体温：36.60℃，脉搏：95 次 /min，呼吸：20 次 /min，血压：130/76mmHg，神志清，双眼睑结膜充血、睑结膜退缩（＜2mm），Graefe征 （+），Joffroy征 （+），Stellwag征 （-），Mobius征（+），甲状腺II度肿大，质软，无压痛及结节，未触及震颤，未闻及血管杂音。心浊音界不大，心率95次/min，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。双手细颤征阳性，双下肢无水肿。入院后行相关检查：甲功示：三碘甲状腺原氨酸:1.95ng/mL↑，游离三碘甲状腺原氨酸：10.03pmol/L↑，促甲状腺激素：0.01uIU/mL↓，甲状腺球蛋白抗体：＞2000IU/mL↑；肝功能、血常规未见异常。行眼眶MRI检查：双侧眼球向眼眶外缘骨质连线前方突出约1.8cm（左）、1.7cm（右），双侧眼外肌增粗，符合Graves眼病表现。甲状腺超声：甲状腺肿大，甲状腺右侧叶小结节（TI-RADS 3级），建议定期随诊（3～6月）。予他巴唑10mg，口服，3次/d，鲨肝醇片40mg，口服，3次/d，维生素B4片20mg，口服，3次/d，盐酸普萘洛尔片10mg，口服，2次/d；予甲强龙针500mg/次、1次/周，连续6周，甲强龙针250mg/次、1次/周、连续6周。患者视力恢复正常，突眼明显好转、球结膜充血好转，2018年6月1日复查甲状腺功能：三碘甲状腺原氨酸4.02ng/mL，甲状腺素17.11μg/dL，游离三碘甲状腺原氨酸 16.35pmol/L，游离甲状腺素33.76pmol/L，促甲状腺激素0.01μIU/mL，甲状腺球蛋白抗体＞2000IU/mL。双眼眶MRI检查示：左、右眼球向眼眶外缘骨质连线前方突出分别约1.7cm（左）、1.6cm（右）。

病例二：患者男，34岁，已婚，农民；因“心悸、怕热、多汗、双眼突出3月。”于2017年10月13日收住我科。患者诉近3月无明显诱因感心悸、怕热、多汗、双眼突出，以右眼明显，伴畏光、流泪，无发热、盗汗、咳嗽、咳痰、咯血、胸闷、胸痛、气促、多饮、多尿，无恶心、呕吐、呕血、腹痛、腹泻和便血等症状，到我院及云大医院就诊，诊断“甲亢”，具体不详，口服“甲巯咪唑片、鲨肝醇片”治疗，感心悸、怕热、多汗明显好转，眼突仍未好转，为求进一步诊治，到我院就诊收住我科，病程中精神、饮食可，睡眠差，大小便正常，体重下降5Kg。既往无特殊病史。查体：体温：36.90℃，脉搏：67次/min，呼吸：20次/min，血压：126/78mmHg，左眼突，睑结膜退缩(＜2mm)，球结膜充血，Graefe 征 （+），Joffroy征 （+），Stellwag征 （-），Mobius征 （+），双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射灵敏，甲状腺II度肿大，质中，无压痛及结节，未触及震颤，未闻及血管杂音，心浊音界不大，心率67次/min，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。双手细颤征阴性，双下肢无水肿，四肢肌力、肌张力正常。生理反射存在，病理反射未引出。入院后行双眼眶MRI检查示：⑴左、右眼球向眼眶外缘骨质连线前方突出分别约2.1cm、2.2cm，右眼下直肌增粗，符合Graves眼病。血常规、肝肾功正常。甲功：促甲状腺激素：8.20uIU/mL，余指标正常；请眼科会诊考虑右眼倒睫，建议手术治疗。诊断：⑴Graves眼病，⑵右眼倒睫。予他巴唑10mg，口服，3次/d；鲨肝醇片40mg，口服，3次/d；维生素B4片20mg，口服，3次/d；心得安10mg，口服，2次/d；予甲强龙针500mg/次、1次/周，连续6周，甲强龙针250mg/次、1次/周、连续6周。治疗后效果不佳，右眼球结膜充血，右眼较左眼突，于2018年1月25日转云南省第一人民医院行眼眶CT检查示：右眼稍向外突出，右侧眼睑稍增厚，右侧眼外肌较对侧稍增粗，符合Graves眼病表现（CT突眼度测值右眼突出约22mm，左侧20mm）。予甲强龙针250mg/次、1次/周、连续6周。强的松片30mg qd治疗 20d，20mg qd治疗15d，15mg qd治疗10d。并联合球后放射治疗12次、1次/d，首次2Gy，以后每次递增2Gy。患者突眼明显好转、球结膜充血好转，复查甲功示：促甲状腺激素：2.25mIu/L、三碘甲状腺原氨酸：1.43nmol/L、甲状腺素：67.42nmol/L、游离三碘甲状腺原氨酸：5.02pmol/L、游离甲状腺素：16.5pmol/L、促甲状腺素受体抗体：1.96IU/L。2018年5月27日我院MRI检查：左、右眼球向眼眶外缘骨质连线前方突出分别约1.4cm、1.6cm，右眼下直肌增粗。

表1 欧洲Graves眼病专家组GO严重性分级标准

讨 论根据2016版ETA/EUGOGO指南和2008版专家共识，Graves眼病的治疗首先需要判断其严重度和活动性，一般遵循以下原则：为每个患者选择最适合的治疗方案要基于其眼部病变的活动性和严重性。将GO按活动性分为活动期和非活动期，按严重性分为轻度、中重度和视力威胁型（极重度），见表1。GO临床活动性采用CAS评分标准，以下 7项中出现3项以上为活动期GO，否则为非活动期GO。⑴自发性球后疼痛；⑵眼球转动时诱发疼痛；⑶眼睑充血；⑷结膜充血；⑸泪阜或皱襞肿胀；⑹眼睑肿胀；⑺结膜水肿[2,3]。

本文2例Graves眼病患者均属于中重度，活动评分均在3分以上，而却有不同的治疗方法和治疗效果。病例一中的患者用大剂量激素静脉冲击治疗，效果好；病例二中的患者采用常规大剂量激素静脉冲击治疗，效果不佳，启动第二疗程静脉激素治疗，口服泼尼松片维持治疗，并加用球后放射治疗，突眼症状明显好转。指南推荐采用大剂量激素静脉，冲击治疗作为中重度活动期GO的一线治疗方案：甲强龙0.5g/次/周×6周+0.25g/次/周×6周（累积剂量4.5g）。在二线治疗中对于静脉糖皮质激素治疗不敏感或部分敏感以及复发的患者，可考虑选择如下几种方案：⑴第二疗程静脉激素治疗：前提是患者能承受，但甲强龙累积剂量不要超过8g；⑵口服糖皮质激素联合眼眶放疗。研究显示，眼眶放射治疗可改善复视和眼球运动，并且与口服激素治疗具有协同效应。通常采用的放疗方案为：连续2周内每眼给予10次放疗，每次2Gy，或者连续20周内每周每眼给予1次放疗，每次1Gy。2种方案的疗效相当，每个眼眶的累积剂量均为20Gy。对于威胁视力GO患者，常使用大剂量静脉冲击的系统激素治疗，较口服用药疗效好。但长期疗效及复发率等数据还需进一步收集。瑞金医院一项前瞻性临床研究发现使用相同累积剂量甲泼尼松龙(4.5g)按不同脉冲方案静滴，长程12周组反应率优于短程4周组(76.92%对41.03%)，提示长疗程使用激素可更好地控制病情[4]。目前推荐累积剂量4.5g为期12周的甲泼尼松龙周脉冲方案作为处于活动期中重度GO的标准治疗方案。本病例一患者经过静脉激素治疗，取得较好疗效。放疗的治疗反应率报道不一，一项开放性研究提示放疗反应率约60%[5]。临床上常采用每日2Gy，连续使用2周，累积剂量为20Gy的治疗方案，也可选择每周1Gy，连续使用20周，后者患者更易耐受。研究提示大剂量并非更有效。糖皮质激素联合放疗治疗效果优于单用糖皮质激素，可改善眼肌功能，减轻复视[6]。有研究显示眼部放疗联合静脉注射激素治疗比眼部放疗联合口服激素治疗更有效，眼部症状改善更明显，不良反应发生率更低[7]。本病例二患者采用静脉激素和球后放疗联合治疗，取得较好的疗效。

结 论这2例病例治疗说明在Graves眼病患者的治疗选择上应根据患者临床症状，及其严重度和活动性评分，按照指南选择个体化的治疗方案。根据患者治疗后眼部症状恢复的情况及时调整治疗方案，选择最佳的治疗方案。