益赛普联合得宝松关节腔注射治疗类风湿难治性膝关节炎效果观察*

郭根凯，达展云，朱欣航，钱 捷，曹海霞，陈媛媛，夏云飞

（南通大学附属医院风湿免疫科，江苏226001）

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性进展性侵蚀性的累及小关节为主的自身免疫性疾病。目前RA提倡达标治疗,目的是通过积极有效的治疗,在一定时间内将炎症或病情活动度降至较低水平或临床缓解,以阻断关节破坏及关节外损伤[1]。2012年ACR/EULAR关于RA临床缓解的定义为：肿胀和压痛关节数不超过1个,CRP水平不超过1 mg/dL,患者的总体评价分值不超过1。如今,以甲氨蝶呤为主的改善病情抗风湿药（DMARDs）已使许多RA患者达到了临床缓解或低疾病活动度,生活质量得到了很大改善,但仍有部分患者对传统DMARDs反应欠佳,遗留一个或者数个肿胀压痛的关节,尤其膝、踝等关节肿痛严重影响患者日常生活。针对遗留的膝关节肿痛,全身用药疗效差,且副作用大；而滑膜切除损伤大,难以完全清除滑膜组织。针对常规治疗效果不佳的膝关节炎患者,作者2017年1月—2018年9月应用TNF-α拮抗剂（益赛普）联合得宝松进行关节腔注射治疗类风湿难治性膝关节炎40例,取得了较好效果,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 类风湿难治性膝关节炎40例,男性9例,女性31例,平均年龄39±15岁,平均病程2±3年。均符合2010年EULAR制定的RA分类标准,入选条件：（1）患侧膝关节肿胀、压痛；（2）已接受疗程不少于8周的常规剂量的DMARDs治疗；（3）如果患者正服用非甾体消炎药（NSAIDs）,其剂量稳定≥4周；（4）如果患者正服用糖皮质激素,其剂量必须稳定在≤10 mg/d（相当于泼尼松的剂量）,持续时间≥4周；（5）观察期间上述药物按原剂量继续使用。排除下列情况：（1）目标膝关节有明显的骨关节炎；（2）8周内曾接受 TNF-α 拮抗剂治疗；（3）8周内曾接受过目标膝关节腔注射TNF-α拮抗剂、糖皮质激素；（4）3个月内曾接受关节滑膜切除或关节置换等手术。

1.2 方法 患者目标膝关节屈曲90°,以髌骨外下缘（外侧膝眼）为进针点,进入关节腔后尽量抽尽积液,然后依次注射益赛普（注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白,上海中信国健药业有限公司）25 mg及得宝松（复方倍他米松注射液,上海先灵葆雅制药有限公司）1 mL,注射前及注射后第2周和第4周末进行疗效评价。

1.3 疗效评价 （1）关节肿胀程度分为4级：0分为正常；1分为轻微；2分为关节区域内有肿胀；3分为超出正常范围的肿胀。（2）关节压痛程度分为5级：0分为无压痛；1分为轻微压痛,可有皱眉的不适反应；2分为按压时肢体有退缩现象；3分为按压时肢体有躲闪现象；4分为患者拒绝按压。（3）关节疼痛评分：患者应用视觉模拟尺（VAS）对目标膝关节进行自我评价（0～10分）。（4）患者对疾病活动性的综合评价（PGA,0～10分）。（5）医生对疾病活动性的综合评价（MDGA,0～10分）。（6）炎症急性时相指标：ESR和CRP。

1.4 安全性评估 记录研究期间发生的与关节腔注射有关的不良反应,包括发生时间、严重程度及采取的处理措施。

1.5 统计学处理 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析,计量资料用±s表示,差异性比较采用成组设计的t检验,以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效评价 关节腔注射益赛普和得宝松后的第2周和第4周末,患者的关节肿胀程度、压痛程度、关节痛VAS评分、PGA、MDGA、ESR及CRP等指标较治疗前均有显著改善,差异有统计学意义（P＜0.05）。结果见表1。

表1 40例RA患者膝关节注射治疗前后观察指标变化（±s）

表1 40例RA患者膝关节注射治疗前后观察指标变化（±s）

与治疗前比较,*P＜0.05

评价指标 治疗前 2周 4周关节肿胀程度（分） 2.3±1.1 1.2±0.7* 1.5±0.9*关节压痛程度（分） 2.7±1.5 1.3±1.1* 1.2±1.3*VAS（分） 5.5±2.7 1.7±1.3* 1.8±1.5*PGA（分） 5.1±2.2 2.3±1.5* 2.2±1.7*MDGA（分） 4.8±2.1 2.2±1.6* 2.4±1.5*ESR（mm/h） 39.7±23.3 17.7±11.6* 15.3±11.9*CRP（mg/L） 25.6±17.3 11.5±8.7* 12.2±9.2*

2.2 安全性评估 观察期间膝关节注射部位无红肿、硬结,无关节腔内感染,全身未发生感染及其他不良事件。

3 讨 论

RA关节病变的基本病理表现为滑膜炎和血管翳形成,滑膜炎持久反复发作,可导致关节内软骨和骨的破坏,最终关节功能障碍,甚至残疾。膝关节经常承受人的整个重量,而且活动范围大,膝关节炎症程度直接影响着RA活动性评估指标如：PGA、功能评分和健康评估问卷（HAQ评分）。针对TNF-α的生物制剂使许多对MTX反应欠佳的RA患者病情得到了显著改善。但是生物制剂价格昂贵,全身应用时易出现感染和过敏等不良反应。研究显示,RA患者滑膜和滑液中肿瘤坏死因子（TNF-α）含量显著增高,且与滑膜炎及骨侵蚀呈正相关[1-2]。临床上将益赛普关节腔给药,使其与膝关节滑液及滑膜组织中的TNF-α结合,阻断炎症瀑布式反应,控制滑膜炎症；同时避免全身应用的不良反应[3-5]。

复方倍他米松是二丙酸倍他米松及倍他米松磷酸钠构成的复合制剂,具有较强的抗炎、抗风湿效果。注射后,可溶性倍他米松磷酸酯钠吸收较快,起效迅速,而微溶性的二丙酸倍他米松吸收缓慢,可以更长久控制症状,这个短效和长效作用的结合可以更好控制关节炎的炎症并维持较长时间[6]。

本研究结果显示,联合应用益赛普和得宝松进行关节腔注射后患者的关节肿胀程度、压痛程度、关节痛VAS评分、PGA、MDGA、ESR及CRP等炎症指标较治疗前均有显著改善；关节局部和全身均未发生明显的不良反应。Bliddal等[7]应用TNF-α拮抗剂和糖皮质激素进行关节腔注射也取得了类似的疗效。梁东风等[8]证实膝关节腔内注射重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白对RA患者是一种有效、安全的治疗选择,其疗效优于2 mL复方倍他米松。

综上所述,益赛普联合得宝松关节腔注射治疗难治性膝关节炎具有良好的临床疗效和较高的安全性,有助于RA病情的整体控制,改善关节功能。二者联用时的注射频率和给药剂量尚需要进一步的研究观察。