加替沙星眼用凝胶治疗细菌性结膜炎有效性和安全性临床研究

庄 婕，张岱州，夏

毅然，曹 冲***

（山东省药学科学院 山东省黏膜与皮肤

给药重点实验室，山东 济南 250101）

细菌性结膜炎是眼科常见病、多发病，研究开发安全、高效的抗菌眼药有重要的临床意义。加替沙星眼用凝胶主要成分为加替沙星（gatifloxacin），是第四代喹诺酮类抗菌药，其化学名为：1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1, 4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。加替沙星通过抑制DNA旋转酶和拓扑异构体IV产生抗菌作用，DNA旋转酶是细菌复制、转录、修复DNA时必需的酶，拓扑异构体IV在细菌细胞分裂期起主导作用[1]。由于加替沙星是8-甲氧基氟喹诺酮类药物，8-甲氧基增加了抗菌活性，降低了对革兰阳性菌突变株的选择性。与其他同类产品相比其抗菌活性更强，抗菌谱也更广，尤其抗革兰阳性菌的活性比环丙沙星、氧氟沙星等强2～32倍[1]。

1 对象与方法[2-5]

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 入选标准 自愿作为受试对象，签署知情同意书；年龄在18～65周岁，性别不限；细菌性结膜炎：结膜充血水肿、黏性或黏脓性分泌物；试验前3天未使用抗生素药品；治疗前进行细菌培养和分离鉴定。

1.1.2 排除标准 年龄＜18岁或＞65岁者；对本品中任何成分过敏者；妊娠及哺乳期妇女；合并其他感染性眼表疾病者；严重心、肺、肝、肾功能障碍者；有不能同时治愈的眼睑、泪器、结膜病、青光眼及角膜缘干细胞异常性眼病，如睑裂闭合不全，眼干燥症，内翻倒睫，严重的角、结膜化学灼伤等；全身或局部正在应用其他影响疗效评估的药物者（如使用其他的抗菌药物）；无法保证试验期间按规定完成用药及随访要求者。

1.2 研究对象

按入选标准及排除标准，本研究共入选患者240例，其中试验组和对照组各120例。试验组和对照组各120例进入全分析集（FAS）和安全分析集；试验组和对照组各114例进入符合方案集（PPS）。

1.3 材料

1.3.1 试验组用药 加替沙星眼用凝胶（山东省药学科学院，规格：5 g:15 mg）。

1.3.2 对照组用药 盐酸左氧氟沙星眼用凝胶（湖北东盛制药有限公司，规格：5 g:15 mg）。

1.4 用药方法

试验药及对照药的剂量、用药方法及疗程均相同。将药物滴入结膜囊内，每天3次滴眼，每次2滴，共用药14 d。

1.5 观察指标

1.5.1 疗效观察指标 主要疗效指标：临床综合疗效，主要根据眼部症状（包括疼痛、畏光、异物感）和体征（结膜充血、结膜水肿、分泌物）总分相对基线值的变化和变化率来判断。次要疗效指标：细菌学疗效，细菌学疗效分析包括计算细菌阳性率、转阴率及清除率。

表1 人口学信息比较（FAS）

表2 病程和诊断（FAS）

1.5.2 安全性指标 主要观察用药后眼部安全性、耐受性（包括眼部耐受性、烧灼感、刺痛感、眼痒）、比较治疗前后视力的变化及其他任何不良事件。

1.6 统计方法

所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0.05被认为所检验的差别有统计学意义。定量指标的描述将计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值；分类指标的描述用各类的例数及百分数。

2 结果

2.1 两组间一般资料的均衡性分析

经统计学检验，试验组和对照组受试者研究前的基本情况：年龄、身高、体重、性别、病程、诊断和眼别在FAS人群差别均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1、表2。

2.2 疗效评价

2.2.1 主要疗效指标 治疗结束后FAS人群试验组有效率和无效率分别为94.17 %，5.83 %，对照组有效率和无效率分别为90.83 %，9.17 %；PP人群试验组有效率和无效率分别为98.25 %，1.75 %，对照组有效率和无效率分别为93.86 %，6.14 %。见表3。FAS人群试验组和对照组有效率差值的95 %可信区间为-3.32 %～9.98 %，PPS人群试验组和对照组有效率差值的95 %可信区间为-0.64 %～9.41 %。分层卡方检验（CMH）可见两组临床疗效有效率的差别无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组临床疗效有效性及CMH分析结果

2.2.2 细菌学疗效 由于入组时无病例培养出大于2株以上的细菌，所以细菌学疗效的转阴率和清除率结果相同。两组细菌学疗效、转阴率和清除率比较的CMH检验可见差别无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 细菌学疗效及CMH分析结果

2.3 安全性评价

本研究共发生2例不良事件，且导致研究未完成，评价均为与研究药物有关。不良事件的发生率试验组和对照组均为0.83 %。见表5。

表5 不良事件总结

3 讨论

眼用凝胶是近年发展较快的一种眼用制剂。眼用凝胶与滴眼液相比，有缓释长效、副作用低的特点。因有一定的黏性和流动性，滴眼后可黏附于眼球表面，可持续释放药物，延长作用时间，又能减少用药次数[6]。本研究采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照试验研究加替沙星眼用凝胶治疗细菌性结膜炎的有效性和安全性。试验组和对照组的痊愈率分别为72.50 %与74.17 %；有效率分别为94.17 %与90.83 %。经统计学处理两组痊愈率与有效率差别均无统计学意义（P＞0.05）。研究结束后两组细菌清除率为97.84 %，其中试验组和对照组分别为97.89 %与97.78 %，经检验两组清除率差异无统计学意义（P＞0.05）。

本次临床研究未发生和药物有关的全身不良事件和严重不良事件。

综上所述，加替沙星眼用凝胶治疗细菌性结膜炎疗效可靠、抗菌谱广、抗菌活性强、安全性高，可作为治疗细菌性结膜炎的首选药物。