十二指肠炎症与功能性胃肠病症状重叠的研究进展*

黄智炜 颜秀娟 陈胜良

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所（200001）

功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorders,FGIDs）是一组慢性、反复发作的胃肠道症状，常规检查（包括消化内镜）未能发现能够解释症状的成因。FGIDs 的常见疾病包括功能性消化不良（functional dyspepsia, FD）和肠易激综合征（irritable bowel syndrome,IBS）。在罗马Ⅳ诊断标准中，FD分为餐后不适综合征（postprandial distress syndrome,PDS）和上腹痛综合征（epigastric pain syndrome,EPS），IBS 分为便秘型IBS（IBS with constipation, IBS-C）、腹泻型IBS（IBS with diarrhea,IBS-D）、混合型IBS（mixed IBS,IBS-M）和未定型IBS（unsubtyped IBS, IBS-U）。FGIDs 常表现为症状重叠，如FD与IBS 症状的重叠、FD 亚型的重叠。症状重叠导致症状更严重，患者生命质量更差，治疗更困难[1]。目前的治疗更多基于对症治疗而非针对病理生理学的靶向治疗，这可能是FGIDs 成为难治性疾病的原因之一。新近发现FGIDs 患者存在十二指肠低度炎症，这有望成为FGIDs的治疗靶点。本文就十二指肠炎症与FGIDs症状重叠的研究进展作一综述。

一、FGIDs存在十二指肠炎症

FD 患者中发现十二指肠嗜酸性粒细胞增多，而IBS 患者中十二指肠肥大细胞增多[2]。一项针对FD 患者的研究[3]发现，十二指肠嗜酸性粒细胞在EPS、PDS和EPS重叠PDS这三组患者的高倍镜计数分别为12（7～21）/HPF、11.5（6.25～17.75）/HPF 和9.5（7.5～13）/HPF（P=0.758），而肥大细胞计数分别为22（20～26）/HPF、24（16.5～26.5）/HPF 和28.5（27.25～29.75）/HPF（P=0.076），说明肥大细胞增多可能为症状重叠的关键。FGIDs 患者十二指肠存在低度炎症，并伴有十二指肠上皮完整性受损、通透性增高、细胞焦亡增加等改变[4-5]，FD 患者十二指肠上皮黏附连接蛋白的表达下降。黏附连接蛋白不仅介导连接相邻细胞，而且调节细胞极化、凋亡、增殖、分化和细胞活力[5]。

二、十二指肠炎症参与FGIDs及其症状重叠的机制

1.十二指肠炎症的病因：感染是FGIDs发病的重要原因之一。一项西班牙的研究[6]发现，在沙门菌爆发后，IBS、FD以及两者重叠的发病率增加。感染后引发十二指肠炎症可能会发展为感染后FD（postinfectious FD, PI-FD）；引发远端小肠或结肠炎症可能会发展为感染后IBS（postinfectious IBS,PI-IBS）；如肠道广泛受累，可能形成FD-IBS重叠症状[7]。

应激是十二指肠炎症的另一个重要原因，并与FGIDs相互影响。FGIDs 患者多伴有焦虑、抑郁等精神心理障碍[8]。在最终发展为FGIDs伴心理障碍的患者中，可能半数患者起病前存在心理障碍，提示存在肠-脑轴的双向调节，消化道症状与精神状态相互影响[9]。

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）感染在FD患者中的发生率较高（39%～87%）[10]。根除治疗可改善FD 症状，特别是EPS患者[11]。

FGIDs 的症状常由食物诱发，低发酵碳水化合物饮食可以缓解消化道症状[9]。小肠细菌产生的酶对食物消化不完全，可能会释放抗原表位，诱导相应部位的免疫激活和Th17反应，进而导致嗜酸性粒细胞募集和肥大细胞激活，最终引发全身免疫反应[9]。

吸烟是PI-FD 的危险因素之一。吸烟者的十二指肠嗜酸性粒细胞水平高于非吸烟者[12]，但尚需行进一步研究验证两者间的联系。

2.十二指肠炎症的影响因素：证据表明女性、卵巢激素与FGIDs有关。FD和IBS患者以女性为主，可能是黄体酮和雌激素水平下降引起经前以及经期消化道症状加重[9]。

应激和精神障碍可能在不同程度上损害肠道屏障，引发肠道通透性增高和菌群失调，导致肠道炎症，甚至引起全身炎症[13]。

此外，自身免疫病和特应性疾病可能促进十二指肠炎症的发生、发展。研究[14]表明，IBS 与食物过敏、银屑病和类风湿关节炎相关，FD与食物过敏和哮喘相关。

十二指肠腔内因素（酸、脂质、胆盐、微生物等）也可能影响其炎症。酸和脂质灌注可改变胃-十二指肠机械敏感性，通过十二指肠-胃反射影响胃动力，引起消化不良症状[2]。胆盐也可能直接影响十二指肠炎症。十二指肠微生物通过胆盐水解酶（bile salt hydrolases,BSH），将结合胆汁酸水解为非结合胆汁酸，使微生物免受胆盐毒害作用。胆汁酸亲水性与疏水性比例影响胆汁酸受体的表达和信号传递，并影响菌群变化，进一步诱导十二指肠上皮细胞屏障功能失调[15]。十二指肠菌群可能参与炎症的调节。十二指肠菌群多样性降低可能会提高上皮通透性，引起腹胀[16]。菌群代谢产物调控十二指肠嗜酸性粒细胞-肥大细胞轴[17]，促进上皮紧密连接蛋白的表达[18]，并调控肠神经元活动，促进肠道运动[19]。

3.十二指肠炎症特征：FGIDs 可见嗜酸性粒细胞和肥大细胞的增殖和活化（如聚集和脱颗粒）。FD 患者以嗜酸性粒细胞浸润为主，可伴肥大细胞浸润。IBS 则可在结肠和十二指肠中发现肥大细胞和淋巴细胞浸润[2]。

嗜酸性粒细胞-肥大细胞轴参与十二指肠炎症的调节。两者可通过分泌多种因子，如干细胞因子（stem cell factor,SCF）、组胺、腺苷、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（eosinophil cationic protein, ECP）和主要碱性蛋白（major basic protein,MBP）等，实现自分泌、旁分泌以及相互调节[20]。

4.十二指肠炎症影响功能的调控机制：十二指肠炎症可影响黏膜的防御机制。给予质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）治疗后，FD 患者嗜酸性粒细胞和肥大细胞数量减少，黏膜通透性改善[21]。肥大细胞可能通过释放类胰蛋白酶，触发紧密连接蛋白和F-肌动蛋白的数量减少以及重新分布，增加对大分子的细胞旁通透性[22]。

十二指肠炎症通过影响运动调控机制[如乙酰胆碱、5-羟色胺（5-HT）、胃肠激素等]改变胃-十二指肠-Oddi 括约肌运动。FD 患者十二指肠黏膜神经细胞周围嗜酸性粒细胞和肥大细胞数量明显增多[23]。嗜酸性粒细胞脱颗粒释放MBP、神经生长因子（nerve growth factor, NGF）、血小板激活因子（platelet-activating factor, PAF）、白三烯（leukotriene, LT）等，导致平滑肌收缩[24]以及引起内脏感觉异常[25]。肥大细胞脱颗粒释放的组胺、类胰蛋白酶和前列腺素E2（prostaglandin E2,PGE2）等介质可能作用于5-HT 能神经元，引起内脏高敏感、伤害性感觉、促进小肠运动以及减缓胃排空，引起腹痛和腹胀[26]。Kim 等[27]的研究发现PI-IBS患者肥大细胞和分泌肽YY（peptide YY,PYY）的肠嗜铬细胞数量增加。

5.参与微生态和肠-脑互动机制：心理因素（如焦虑、抑郁）与FGIDs 的症状严重程度密切相关。应激诱导释放的细胞因子可直接或通过激活伤害性、内脏和体感传入神经来刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，引发焦虑、抑郁等心理障碍和胃肠道症状[28]。同时，外周促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone, CRH）通过对应受体直接调节肠道炎症和免疫反应[29]。

十二指肠炎症通过影响近端小肠的消化吸收，改变远端小肠和结肠内的营养成分、微生态等。十二指肠炎症造成肠上皮通透性增高、细胞焦亡和绒毛结构受损[30]，影响旁细胞途径和跨细胞途径而影响近端小肠的消化吸收[5]，导致肠腔成分的改变，如降低胆盐含量。胆盐与十二指肠菌群的相互作用影响肠上皮细胞胆汁酸受体的表达和信号转导，最终影响一系列生理学改变[15]。

此外，十二指肠炎症会破坏肠上皮细胞的紧密连接，导致菌群失调以及外源性抗原渗入肠道屏障，即“漏肠综合征”[31]。革兰阴性菌壁的脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）可被模式识别受体识别，引起肠道局部炎症和全身炎症，激活小胶质细胞并破坏血脑屏障[31]。细菌代谢产物，如短链脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA），可能通过单羧基酸盐转运蛋白（monocarboxylate transporters, MCTs）而通过血脑屏障。肠道菌群改变可能导致SCFA 的减少，并进一步导致抑郁症等心理障碍[32]。

总之，十二指肠炎症可能是FGIDs 症状重叠、伴发精神心理障碍以及其他躯体系统症状的病理生理学基础。感染、应激、食物过敏原、吸烟等诱因激活十二指肠的嗜酸性粒细胞-肥大细胞轴，不当饮食改变十二指肠腔内微生态，引起酸、脂质、胆盐、微生物等成分的紊乱，进一步加重十二指肠炎症。十二指肠炎症影响黏膜防御机制、增加肠上皮通透性，引起“漏肠综合征”，引起肠道局部炎症和全身炎症，由“肠-脑互动”而引起精神心理障碍和其他躯体系统症状。此外，十二指肠炎症通过影响运动调控机制而调节胃-十二指肠-Oddi括约肌运动甚至远端小肠、结肠的运动，影响近端小肠的消化吸收而改变远端小肠以及结肠微生态，造成FGIDs症状重叠。

三、针对十二指肠炎症靶点治疗FGIDs症状重叠的潜在药物

1.PPI：PPI 是Hp 阴性或Hp 根除后症状持续FD 患者的一线治疗[11]。Wauters等[21]的研究提示PPI可降低十二指肠嗜酸性粒细胞和肥大细胞的数量，降低细胞旁通透性，减轻上消化道症状。提示PPI的作用机制可能并不是抑酸，而是抗炎，该研究建议长期PPI治疗无效的难治性FD应停止PPI治疗。

2. 抗组胺治疗：PPI 药物的替代治疗是H2受体拮抗剂（H2RA）[11]。一项比较PPI 和H2RA 的meta 分析显示，两者在改善消化不良症状以及不良反应发生率方面无明显差异[33]。提示组胺可能参与FGIDs的症状发生机制，组胺受体拮抗剂有不输于PPI的抗炎作用。

3.Hp 根除治疗：Hp 阳性患者优先考虑根除治疗[11]。Hp根除治疗尽管对改善消化道症状影响不大，但可降低胃癌和消化性溃疡的风险。Hp 根除药物包括抑酸剂，可能通过改变肠腔pH值环境而影响微生物组，同时发挥抗炎作用。

4.神经递质药物治疗：PPI 或Hp 根除治疗无反应的FD患者可选择三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants, TCA）治疗，且TCA 优先于促动力药[11]。TCA 具有抑制5-HT 和去甲肾上腺素再摄取的作用，表现出5-HT、H1 或M1 受体的亲和力[34]，提高去甲肾上腺素和5-HT 水平，改善肠道敏感性，从而缓解疼痛。米氮平与5-HT3受体结合，可改善恶心[35]，还能通过阻断H1受体，调节嗜酸性粒细胞-肥大细胞轴。

5. 促动力药：对PPI、Hp 根除无效且TCA 无效的FD 患者，促动力治疗是一项可行的选择[11]。尽管促动力药能改善症状、加速胃排空，但症状改善与胃排空之间并无明显关系[36-37]。关于促动力药研究的证据质量极低，需谨慎看待其在FD症状改善中的作用。

6.单克隆抗体：IL-5（瑞利珠单抗）、IL-4（杜匹鲁单抗）和IL-13（QAX576）的单抗用于食管嗜酸性粒细胞增多症的治疗，可以减少嗜酸性粒细胞数量，有效改善症状[2]。此类单抗未在FD 患者中进行测试，但可能因减少嗜酸性粒细胞而对FD患者有效。

7.布地奈德：糖皮质激素具有强大的抗炎作用，安全性高，不良反应少。布地奈德应用于回盲部克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜下结肠炎等远端肠道炎性疾病[38]。尽管未对FGIDs 患者进行研究，但其或许能有效抑制嗜酸性粒细胞-肥大细胞轴。

8. CRTH2 拮抗剂：CRTH2 表达于Th2、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和食管上皮组织。OC000459 作为CRTH2 拮抗剂，可有效减少难治性嗜酸性食管炎的嗜酸性粒细胞，缓解症状。与PPI 合用可进一步降低嗜酸性粒细胞数量[39]。因此，CRTH2拮抗剂可能是FGIDs的有效靶点之一。

9.LT 受体拮抗剂：嗜酸性粒细胞和肥大细胞均能分泌LT。孟鲁司特作为LT1 受体拮抗剂，在儿童和青少年FD 中可明显缓解腹痛[40]。提示LT 受体拮抗剂在FGIDs 中具有可观的应用前景。

10. VPAC 阻滞剂：血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide,VIP）是一种神经肽，参与调节肠通透性，表达于淋巴细胞、肥大细胞和肠神经元中，与受体VPAC 结合[41]。IBS 患者组织中VIP、VPAC 和肥大细胞水平增高，VPAC 拮抗剂可能是IBS的重要靶点之一[41]。

11.抗CRH 治疗：肥大细胞可产生CRH，并与嗜酸性粒细胞和肥大细胞的CRH受体结合[2]。因此，CRH受体阻滞剂或CRH 抗体或许能修复应激造成的肠道屏障损害，达到治疗FGIDs的目的。

12.5HT3受体阻滞剂：5-HT 是肠道重要的信号分子，介导胃排空减慢、小肠运动增加、胰腺分泌、饱腹感、疼痛、恶心呕吐等[42]。5-HT3受体阻滞剂昂丹司琼降低了十二指肠酸灌注和胃扩张的敏感性[43]，说明5-HT3受体阻滞剂对FGIDs 具有潜在的治疗作用。

13.局部麻醉剂：十二指肠酸刺激可以通过酸敏感受体直接激活黏膜下神经末梢，如瞬时受体电位香草酸亚型（transient receptor potential vanilloid, TRPV）[44]。靶向十二指肠黏膜初级传入神经末梢的局部麻醉剂（如TRPV 拮抗剂）可能通过降低内脏敏感性而缓解FGIDs症状。

14.紧密连接调节剂：FD 患者中普遍可见上皮通透性增高，紧密连接蛋白、黏附连接蛋白、桥粒表达下降，并与嗜酸性粒细胞、肥大细胞增加相关[5]。紧密连接调节剂可能是十二指肠炎症的治疗靶点之一。

15.微生物治疗：益生菌在FD 和IBS 患者中均有治疗效果，但主要有益菌株仍未清楚。益生菌可能通过SCFA 等代谢产物发挥更深远的作用[45]，从而改善FGIDs症状。

四、总结和展望

综上所述，已有足够的证据显示十二指肠炎症可能是FGIDs 症状重叠的关键机制之一。十二指肠炎症的特征是由嗜酸性粒细胞-肥大细胞轴主导的。十二指肠炎症引起胃-十二指肠-Oddi 括约肌运动紊乱，导致消化吸收功能改变。引发肠腔内微生物、代谢组学、黏膜防御机制，以及通透性改变，进而通过“肠漏综合征”和“肠-脑互动紊乱”表现出症状重叠。然而，十二指肠低度炎症及其参与FGIDs症状重叠的详尽机制以及可干预的分子靶点还未完全阐明，仍需更多的临床研究行进一步验证。