利那洛肽治疗便秘型肠易激综合征的疗效和安全性的meta分析

玉燕萍 郑松柏 张 闪 王 璐

复旦大学附属华东医院消化内科(200040)

背景：便秘型肠易激综合征(IBS-C)是常见的功能性胃肠疾病，目前临床上常用治疗药物的效果欠佳，利那洛肽作为全球首个鸟苷酸环化酶C激动剂，为IBS-C的治疗提供了新的选择。目的：系统评价利那洛肽治疗IBS-C患者的疗效和安全性。方法：计算机检索中国知网、万方数据库、中国维普数据库、PubMed、Embase、Cochrane图书馆等数据库，纳入有关利那洛肽治疗IBS-C的随机对照试验(RCT)。由3名研究者独立筛选文献、提取资料并评价研究质量，对利那洛肽改善腹痛、完全自发性排便(CSBM)、首剂后24 h内自发性排便(SBM)、充分缓解、便秘严重程度、IBS严重程度以及不良反应发生情况行meta分析。结果：最终共纳入6篇RCT，利那洛肽可改善IBS-C患者腹痛症状(RR=1.49，95% CI：1.15～1.92)、CSBM(RR=3.03，95% CI：2.41～3.82)、首剂后24 h内SBM(RR=1.60，95% CI：1.49～1.72)、充分缓解(RR=1.63，95% CI：1.27～2.10)、便秘严重程度(RR=1.45，95% CI：1.34～1.57)、IBS严重程度(RR=1.44，95% CI：1.32～1.57)。利那洛肽腹泻和胀气的发生率明显高于安慰剂，但患者均能耐受。结论：利那洛肽治疗IBS-C具有良好的疗效、安全性和耐受性，是治疗IBS-C较为理想的药物。

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是常见的功能性胃肠病之一，以反复发作的腹痛伴随排便频次或性状改变为特征[1]。根据排便习惯改变，IBS可分为便秘型IBS(IBS-C)、腹泻型IBS(IBS-D)、混合型IBS(IBS-M)和未定型IBS(IBS-U)，其中IBS-C约占29%[2]。利那洛肽是一种新型口服型鸟苷酸环化酶C(guanylate cyclase-C，GC-C)激动剂，同时具有内脏镇痛和通便的作用，目前已被美国食品药品管理局批准用于治疗成人IBS-C。本研究通过对利那洛肽治疗IBS-C的随机对照试验(RCT)进行系统评价和meta分析，旨在了解利那洛肽治疗IBS-C的疗效和安全性。

资料与方法

一、纳入和排除标准

1. 纳入标准：①研究类型为RCT。②研究对象为符合罗马Ⅱ或Ⅲ标准的成人IBS患者，且在2周基线期符合以下标准：a. 在11分(0～10)数字评定量表上平均腹痛评分≥3分或在5分(1～5)数字评定量表上平均腹痛评分≥2分；b. 完全自性发排便(complete spontaneous bowel movements, CSBM)≤3次/周；c. 自发性排便(spontaneous bowel move-ments, SBM)≤5次/周；d. 块状便或硬便占排便比例≥25%。③试验组干预措施为利那洛肽治疗，疗程至少12周；对照组采用安慰剂治疗。④疗效判定指标：a. 腹痛应答：12周的治疗期内至少9周患者的腹痛评分较基线降低30%；b. CSBM应答：至少9周患者每周≥3次CSBM和较基线增加≥1次CSBM；c. 首剂后24 h内SBM应答；d. 充分缓解应答：至少9周患者达到充分缓解；e. 便秘严重程度评分较基线降低；f. IBS严重程度评分较基线降低。⑤安全性判定指标：腹痛、腹泻、腹胀、胀气、头痛、上呼吸道感染等不良反应发生率。⑥结局指标：腹痛、CSBM、SBM、充分缓解、便秘严重程度、IBS严重程度改善情况以及不良反应发生率。

2. 排除标准：①研究类型未明确；②无法从文献中提取出有效的结果数据；③重复发表；④无法获取全文；⑤滥用泻药或灌肠的患者，有抗抑郁药应用史，有缺血性结肠炎或盆腔功能障碍病史，近期有腹部、盆腔或腹膜后结构的手术史，有憩室炎或可能引起腹痛或不适相关的慢性疾病，结直肠癌家族史，妊娠和哺乳期妇女；⑥动物研究。

二、文献检索策略

检索中国知网、万方数据库、中国维普数据库、PubMed、Embase、Cochrane图书馆等数据库中关于利那洛肽治疗IBS-C的RCT，检索时限不限。检索词采用主题词和自由词相结合，检索词包括：“肠易激综合征”、“肠道易激综合征”、“肠易激惹综合征”、“结肠易激综合征”、“肠易激综合症”、“肠道易激综合症”、“肠应激综合征”、“便秘”、“利那洛肽”、“irritable bowel syndrome”、“intestinal irritable syndrome”、“the irritable bowel syndrome”、“astriction”、“constipation”、“ASP-0456”，“ASP0456”、“Linzess”、“MD-1100”、“Linaclotide Acetate”和“MD-1100 acetate”。

三、资料提取和文献质量评价

纳入的文献质量采用改良Jadad评分量表进行评价。改良Jadad计分法按文献随机序列的产生、分配隐藏、盲法以及是否描述研究参与者撤出或退出详情等进行评分。总分4～7分为高质量研究，1～3分为低质量研究。为确保筛选过程客观、可靠，避免主观臆断，文献筛选和方法学质量评价由3名研究者独立完成、核对，3名研究者如出现分歧，通过讨论达成一致，如不能达成一致，由第4名研究者决定。

四、统计学分析

应用STATA 15.0进行异质性检验和敏感性分析，应用RevMan 5.3进行meta分析。评价利那洛肽疗效时，二分类变量以相对危险度(RR)和95% CI表示；连续性变量以均值差(MD)和95% CI 表示。对纳入的研究进行异质性检验，若I2≥50%,P<0.1,说明各研究间有异质性，判断异质性原因，采用随机效应模型合并效应量；反之，采用固定效应模型。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、文献筛选流程和结果

初次检索共获得288篇相关文献，经过多次筛选，最终纳入6篇RCT[3-8]。文献筛选的流程和结果见图1。

图1 文献筛选流程图

二、纳入研究的基本特征和文献质量评价

纳入研究的基本特征和文献质量评价见表1。纳入的6项RCT均采用了随机序列产生、分配隐藏、盲法且均描述了研究参与者撤出或退出详情。改良Jadad评分均≥6分，说明纳入文献均为高质量研究。

表1 纳入文献的基本特征

三、有效性分析

1. 利那洛肽对腹痛症状的改善情况：纳入的3项RCT报道了利那洛肽治疗IBS-C患者腹痛的有效性[5,7-8]，各研究之间有异质性(I2=79%，P=0.009)，采用随机效应模型。结果显示利那洛肽可改善IBS-C患者腹痛症状(RR=1.49，95% CI：1.15～1.92，P=0.002；图2)。

图2 利那洛肽改善IBS-C患者腹痛症状的meta分析图

2. 利那洛肽对CSBM的改善情况：纳入的4项RCT报道了利那洛肽对IBS-C患者CSBM的作用[3,5,7-8]，各研究之间无明显异质性(I2=0%，P=0.81)，采用固定效应模型。结果显示利那洛肽对IBS-C患者CSBM的疗效显著优于安慰剂(RR=3.03，95% CI：2.41～3.82，P<0.000 01；图3)。

图3 利那洛肽改善IBS-C患者CSBM的meta分析图

3. 利那洛肽对首剂后24 h内SBM的改善情况：纳入的4项RCT报道了IBS-C患者首次服用利那洛肽24 h内发生SBM的情况[5-8]，各研究之间无明显异质性(I2=0%，P=0.87)，采用固定效应模型。结果显示利那洛肽对IBS-C患者SBM的疗效显著优于安慰剂(RR=1.60，95% CI：1.49～1.72，P<0.000 01；图4)。

图4 利那洛肽改善IBS-C患者SBM的meta分析图

4. 利那洛肽对IBS症状的充分缓解情况：纳入的3项RCT报道了利那洛肽对IBS-C患者的充分缓解情况[5,7-8]，各研究之间有异质性(I2=83%，P=0.002)，采用随机效应模型。结果显示利那洛肽对IBS-C症状的充分缓解率优于安慰剂(RR=1.63，95% CI：1.27～2.10，P=0.000 1；图5)。

图5 利那洛肽充分缓解IBS-C患者症状的meta分析图

5. 利那洛肽对便秘严重程度的改善情况：纳入的3项RCT报道了利那洛肽对IBS-C患者便秘严重程度的改善情况[5,7-8]，各研究之间无明显异质性(I2=0%，P=0.57)，采用固定效应模型。结果显示利那洛肽对IBS-C患者便秘严重程度的改善情况优于安慰剂(RR=1.45，95% CI：1.34～1.57，P<0.000 01；图6)。

图6 利那洛肽改善IBS-C患者便秘严重程度的meta分析图

6. 利那洛肽对IBS严重程度的改善情况：纳入的3项RCT报道了利那洛肽对IBS-C患者IBS严重程度的改善情况[5,7-8]，各研究之间无明显异质性(I2=36%，P=0.21)，采用固定效应模型。结果显示利那洛肽对IBS-C患者IBS严重程度的改善情况优于安慰剂(RR=1.44，95% CI：1.32～1.57，P<0.000 01；图7)。

图7 利那洛肽改善IBS-C患者IBS严重程度的meta分析图

四、安全性分析

6项研究均报道了利那洛肽的不良反应[3-8]，其中腹泻最为常见，发生率为15.3%(255/1 668)，其他不良反应发生率分别为腹痛3.6%(51/1 419)、上呼吸道感染4.5%(46/1 014)、头痛3.8%(38/1 002)、腹胀2.2%(18/807)以及胀气4.3%(35/807)。利那洛肽组腹泻发生率显著高于安慰剂组(RR=7.46，95% CI：5.26～10.59，P<0.000 01；图8)，胀气发生率亦明显升高(RR=2.31，95% CI：1.27～4.20，P<0.05)，而两组腹痛、头痛、腹胀、上呼吸道感染发生率无明显差异(P>0.05)。

图8 利那洛肽治疗IBS-C时腹泻发生情况的meta分析

讨 论

IBS的发生与肠道动力失调、内脏高敏感、脑-肠轴功能失调、低度炎症、食物不耐受、心理、遗传等因素相关[9-10]。按照罗马Ⅳ标准，西方国家IBS患病率为4.4%～4.8%[11]，中国的患病率为1.4%～2.3%[2]，其中女性患者多于男性，青年多于中老年；根据罗马Ⅲ标准，IBS患病率则更高[2,12]。其中IBS-C约占IBS的29%[2]，以便秘、腹痛、腹胀、腹部不适为主要表现，困扰患者生活，降低生活质量，使其反复就医，增加医疗成本[13]。目前对IBS-C的治疗方案主要包括改善患者生活方式、调节饮食结构以及针对腹痛、便秘症状的药物治疗[1]。利那洛肽作为一种新型药物，通过与肠上皮GC-C受体结合，增加细胞内、外环鸟苷酸(cGMP)浓度，从而降低疼痛神经纤维活性，发挥镇痛作用，激活囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)，促进氯离子和碳酸氢盐的分泌，使肠腔内液体增加，结肠转运速度加快，发挥通便作用的同时可改善内脏高敏感、缓解腹痛[14-15]。多项大型、高质量RCT结果表明利那洛肽可明显改善IBS-C患者的腹痛、便秘症状和总体结局[6-8]，具有良好的疗效、安全性和耐受性。

目前关于利那洛肽的meta分析多为利那洛肽应用于慢性便秘，或纳入的RCT数量较少，未纳入近年关于治疗IBS-C疗效的RCT，且评估结局的指标较为单一。本meta分析全面收集了目前已发表的高质量RCT，评估结局的指标更全面，便于临床医师更全面地了解利那洛肽治疗IBS-C的疗效和安全性。结果显示，利那洛肽对腹痛、便秘症状的缓解程度，以及CSBM应答率、首剂后24 h内SBM应答率、充分缓解和IBS严重程度的改善效果均优于安慰剂，这与既往研究结果基本一致[16-18]。本研究发现，利那洛肽的常见不良反应主要为腹泻(15.3%)、腹痛(3.6%)、上呼吸道感染(4.5%)、头痛(3.8%)、腹胀(2.2%)、胀气(4.3%)等，其中腹泻、胀气等不良反应发生率显著高于安慰剂组，但患者均能耐受。与Carson等[19]的研究结果相似，且不影响患者对利那洛肽治疗IBS-C疗效的满意程度。本研究的不足之处为符合纳入标准的RCT数量不够多且RCT中的对照组均采用安慰剂，未能纳入应用其他有效药物(如普卡那肽)等作为对照组的临床研究[3-4]。

总之，本meta分析发现利那洛肽治疗IBS-C兼具有效性、安全性和良好的耐受性，为我国IBS-C的治疗提供了新的选择，但由于上市时间短，尚未见相关临床应用的研究报道，未来应积极开展利那洛肽的RCT，进一步探讨利那洛肽对我国IBS-C患者的有效性、安全性和耐受性。