肠易激综合征发病机制研究进展*

方秀才

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科(100730)

功能性胃肠病(functional gastrointestinal dis-orders, FGIDs)涵盖了胃肠道一系列的功能性疾病，各类疾病的症状各有其特点，罗马诊断标准的修订和完善正是基于对这些症状及其所对应的病理生理学机制的理解。2016年颁布的《罗马Ⅳ：功能性胃肠病》中明确指出，FGIDs的症状特点不仅是胃肠道动力紊乱、内脏高敏感的表现，肠道微生态改变、肠道黏膜和免疫功能异常、中枢神经系统(central nervous system, CNS)对肠道信号处理功能异常亦参与其中，共同决定FGIDs的症状特点[1]。从病理生理学角度审视，FGIDs实质为肠-脑互动异常(disorders of gut-brain interaction)。肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是FGIDs中最具代表性的一类疾病，表现为反复发作的腹痛伴有排便频率和(或)粪便性状改变。新近研究发现，肠道微生态、肠道黏膜屏障功能异常、肠神经系统(enteric nervous system, ENS)调控功能和形态学改变在IBS发病中起重要作用。本文就上述IBS发病机制相关研究进展作一概述。

一、IBS肠道微生态改变

肠道微生态是近年生命科学领域研究的热点之一，越来越多的研究资料表明IBS患者存在肠道微生态改变。急性胃肠道感染后人群发生IBS的风险明显高于非感染对照人群[2-3]；IBS患者检出小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)的比例明显高于健康对照者[4]，补充益生菌或口服不吸收抗菌药物如利福昔明治疗SIBO可改善IBS症状和内脏高敏感[5-6]。上述发现提示了肠道微生态改变与IBS的相关性。由于人体肠道菌群的个体差异较大，且易受饮食、环境等因素的影响，加之研究方法各异，现有文献报道的IBS患者肠道菌群改变存在较大的异质性。相关系统评价显示，与健康对照者相比，IBS患者肠道潜在有害菌如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、拟杆菌属(Bacteroides)增加，潜在有益菌梭菌目(Clostridiales)、粪杆菌属(Faecalibacterium)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)减少，部分患者同时存在菌群多样性降低[7]。国内研究者还发现，腹泻型IBS(IBS with diarrhea, IBS-D)患者粪便菌群特征与抑郁症患者相似，大多表现为高比例拟杆菌属肠菌型或高比例普氏菌属肠菌型[8]。与健康对照者相比，IBS患者粪便中4类31种代谢物显著上调，包括氨基酸类和脂肪酸类，这些代谢物的改变与某些菌属的丰度变化存在显著相关性[9]。

IBS患者肠道菌群及其代谢物的变化、肠道中是否存在产甲烷菌和呼气甲烷量以及与之相对应的结肠黏膜炎症改变与患者的临床表现及其严重程度之间存在一定相关性[5，7,9-11]。肠道菌群改变可直接影响肠道黏膜屏障功能，或通过肠道黏膜炎症免疫反应影响肠道感觉功能，导致内脏高敏感[12]。肠道细菌代谢产物短链脂肪酸(short chain fatty acids, SCFAs)对肠道功能有着广泛的影响，丁酸和产丁酸细菌能减轻内脏高敏感[13]，补充产丁酸细菌可能对IBS患者有益。肠道菌群改变导致的代谢物变化还可通过循环血影响肠-脑轴功能。但也有研究[14]发现丁酸可加重内脏高敏感，其作用与上调肠神经胶质细胞源性神经生长因子表达有关。国内学者的研究结果还提示，可发酵的低聚糖、双糖、单糖和多元醇(fermentable oligo-, di-, and mono-saccharides and polyols, FODMAPs)饮食引起的IBS肠道症状可能与SCFAs产生增多有关[15]。IBS发病机制的复杂性和异质性、肠道菌群改变的多样性可能是现阶段有关肠道菌群与IBS病理生理学机制研究所面临的挑战。最近对粪菌移植治疗IBS随机双盲安慰剂对照试验的meta分析显示，通过粪菌移植干预肠道菌群并不能改善IBS患者的整体症状[16]，这也提示我们在临床选择干预肠道菌群治疗时要充分考虑患者的个体差异。

二、肠道黏膜屏障损伤和黏膜通透性增加

肠道黏膜屏障由数层结构组成，从肠腔面开始依次为共生菌和黏液层、柱状上皮层(包括上皮细胞和细胞间紧密连接)及其底部的细胞外基质、固有层(包括炎症免疫细胞以及神经末梢、血管和淋巴管)，肠道黏膜屏障功能的维持有赖于各层结构的完整性及其相互作用，以保证肠道吸收、大分子物质转运、分泌、代谢和炎症免疫功能[17]。病原菌通过引起肠道菌群失调或影响正常的氨基酸代谢导致黏液层成分变化，破坏黏液屏障。感染后IBS(post-infectious IBS, PI-IBS)患者肠道持续存在的低度炎症可导致肠道黏膜肥大细胞、嗜铬细胞(enterochromaffin cells, EC)、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润增加、活化，通过释放炎症介质、促炎细胞因子影响黏膜屏障及其通透性，或通过作用于ENS对肠道功能产生影响，这些物质还可通过循环血影响ENS对肠道功能的调节作用[2,18]。SIBO时有害菌本身或细菌产生的各种毒性物质可刺激肠道免疫细胞分泌促炎细胞因子，导致肠道黏膜免疫激活，黏膜屏障功能受损，肠道敏感性增高。在IBS-D患者中，结肠上皮细胞间黏附连接蛋白表达降低、细胞间连接增宽，这些黏膜屏障破坏对肠上皮细胞通透性增加起重要作用[19]。

IBS患者常报告症状发作和加重与某些饮食有关，在食物过敏IBS患者中，食物抗原暴露诱导IgE和肥大细胞介导的炎症反应导致肠黏膜通透性增加[20]。最近Fritscher-Ravens等[21]采用共聚焦激光显微内镜(confocal laser endomicroscopy, CLE)对IBS患者进行研究，发现尽管超过半数的IBS患者并无典型的食物过敏表现(血清IgE升高和皮肤过敏试验阳性反应)，但其十二指肠黏膜暴露于食物抗原(小麦、牛奶、大豆、蛋清)约10 min后出现黏膜裂损，CLE观察可见荧光素标记的浆液外渗至增宽的绒毛间隙；CLE反应阳性患者肠黏膜上皮内淋巴细胞明显增加(与健康对照者和CLE反应阴性患者相比)，隐窝至绒毛顶端紧密连接蛋白claudin-2表达增加(该蛋白功能为削弱屏障功能)，occludin表达降低，同时嗜酸性粒细胞脱颗粒增加。十二指肠黏膜嗜酸性粒细胞活化在IBS患者此种非典型食物即刻过敏反应引起的黏膜屏障功能损伤中起重要作用。

应激是影响肠道黏膜屏障功能的另一重要因素。应激时下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA轴)兴奋，通过升高糖皮质激素等激素水平参与应激反应。促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factor, CRF)作为神经递质与中枢神经元结合，影响内脏敏感性；与胃肌间神经元CRF2受体结合，抑制胃排空；与结肠肠神经元CRF1受体结合，兴奋分泌运动神经元，使结肠动力增加；CRF1神经元兴奋还可引起EC细胞释放5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)等介质，使肥大细胞脱颗粒，增加肠道通透性和内脏高敏感性[22]。应激诱导的内脏高敏感模型大鼠小肠局部微绒毛脱落，杯状细胞形态皱缩、细胞内可见杆菌聚集，上皮细胞间隙扩大，微绒毛细小、密度不均[23]。新近一项研究[24]比较了缓解期溃疡性结肠炎患者和混合型IBS患者的结肠活检标本，发现两者上皮细胞间通透性均较健康对照者增加，伴肥大细胞和嗜酸性粒细胞明显增多。但亦有研究[25]显示IBS患者的结肠黏膜肥大细胞浸润与黏膜屏障无关。临床研究[26]也提示IBS-D患者的乙状结肠黏膜肥大细胞总数和活化肥大细胞比例与其精神心理状态无关，精神心理异常很可能是通过肥大细胞以外的肠-脑轴机制影响IBS的发生、发展。

三、ENS改变和自身免疫性肠神经元损伤

ENS在胃肠道广泛分布，主要由黏膜下神经丛、肌间神经丛以及与之相连的神经纤维组成，可独立调节胃肠道感觉、运动以及与之相适应的血管舒张和收缩功能。肠道受到机械性扩张、应激、炎症、过敏原等刺激时，黏膜炎症细胞分泌炎症介质，如EC释放5-HT作为旁分泌信号作用于肠道肥大细胞，后者活化后释放多种介质，这些介质以弥散方式作用于疼痛感觉传入神经纤维受体和机械敏感神经纤维受体引起疼痛[27]；5-HT还可作用于脊髓传入神经元，介导中枢对肠道刺激的反应，同时也可作用于肠神经元上的5-HT受体，影响肠道感觉和运动功能。慢-急性联合应激IBS-D模型大鼠的小肠黏膜下神经丛神经节和神经元总数增加，兴奋性神经元(胆碱能神经元和血管活性肠肽神经元)比例增加，肌间神经丛抑制性神经元(氮能神经元)比例降低[28]，此种ENS的形态学改变与IBS-D的肠道传输加快和分泌增加相一致。有关肠神经元神经递质及其复杂信号通路、肠神经元与周围神经胶质细胞和Cajal间质细胞间交互作用的研究不断深入，使我们对ENS在IBS发病机制中的功能调节作用有了更多的了解[29-30]，尤其值得关注的是形态学上的改变。

早在2002年，Törnblom等[31]就报道了重度IBS患者近端空肠全层活检标本肌间神经丛神经节内存在淋巴细胞浸润和神经元退行性改变。近年研究陆续报道了IBS患者存在肠道局部和系统免疫反应异常，可能是引起肠神经节和神经元炎症损伤的主要机制[32]。在排除抗核抗体的影响后，IBS患者的血清抗肠神经元抗体(anti-enteric neuronal anti-bodies, AENA)阳性和强阳性率显著高于健康对照者、慢传输型功能性便秘患者和炎症性肠病患者，且AENA阳性或强阳性患者的血清在体外可促进豚鼠小肠肌间神经元和人神经母细胞瘤细胞(SH-Sy5Y)凋亡[33]。笔者所在团队采用目前最大通量的人蛋白芯片HuProtTM对IBS患者和健康对照者、疾病对照者的血清进行检测，共筛选出与IBS相关的14种IgG型自身抗体和14种IgA型自身抗体[34]。IBS患者缺乏特异性抗体与其病因多样性相一致。IBS患者的抗HuD抗体可能参与了神经细胞的自噬过程。实际上，早有研究[35-36]报道了源自副肿瘤综合征(主要是小细胞肺癌伴周围神经损伤)和假性肠梗阻患者的血清抗HuD抗体可损伤中枢神经元和肠神经元。深入研究IBS患者AENA和抗HuD抗体对肠神经元甚至中枢神经元的损伤机制，对于充分理解IBS的神经-免疫机制、寻找肠-脑互动异常的组织形态学证据，从而从防止自身免疫反应的角度探究这部分IBS患者的治疗具有重要意义。

四、结语

围绕IBS病理生理学机制的研究所取得的成果为探究新的治疗策略提供了研究方向。最近一项随机对照试验证实，膳食补充谷氨酰胺(5 g tid，8周)可使升高的肠道通透性恢复正常，从而改善感染后IBS-D患者的腹泻和腹痛症状[37]；但CRF1受体拮抗剂治疗IBS的临床前研究未能获得预期疗效[22]。IBS病理生理学机制复杂，从病理生理学机制研究至临床应用的转化还面临着很大的挑战。