重度溃疡性结肠炎激素治疗反应及其预测因素分析

李鸣涛 李 浩 朱林林 王巧民

安徽医科大学附属省立医院消化内科(230001)

背景：静脉使用糖皮质激素是重度溃疡性结肠炎(SUC)的一线治疗方案，但部分患者对激素反应较差。目的：分析SUC患者激素治疗反应的预测因素，以及延长激素治疗时间是否有益。方法：连续收集安徽省立医院2006年1月—2017年12月住院并静脉使用激素冲击治疗SUC患者的病历资料，根据治疗第7 d和延长治疗至第14 d的效果分组，比较各组间一般情况以及临床、实验室、内镜、病理表现和临床转归，分析激素治疗效果的可能预测因素。结果：88例SUC患者治疗第7 d完全缓解率、部分缓解率和无效率分别为22.7%、48.9%和28.4%。单因素分析显示，入院时排便次数>10次/d、治疗第3 d排便次数>6次/d、治疗第3 d仍有明显血便、全结肠受累、入院时ESR、白蛋白(ALB)以及入院时/治疗第3 d CRP、CRP/ALB比值等因素与激素疗效不佳有关(P<0.05)；多因素分析显示入院时ESR>40 mm/h和治疗第3 d排便次数>6次/d是影响激素疗效的独立危险因素(P<0.05)。与完全缓解组相比，部分缓解组和无效组呈现内镜下特征性病变，尤其是广泛黏膜损伤的比例明显升高(P<0.05)。延长激素治疗至第14 d新缓解率为26.5%。结论：入院时ESR>40 mm/h和治疗第3 d排便次数>6次/d是SUC激素疗效不佳的独立预测因素。一小部分激素治疗第7 d部分缓解者通过延长治疗时间至14 d可获得完全缓解。

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种原因不明的肠道慢性非特异性炎症性疾病，目前观点认为其发病是以遗传易感性为基础，由环境因素参与的免疫系统对肠腔内抗原物质异常应答造成的肠道损伤[1]。约20%的UC患者在疾病进程中至少会出现一次严重发作，即重度溃疡性结肠炎(severe ulcerative colitis, SUC)。SUC起病急、病情重、进展快、并发症多，常危及患者生命。随着糖皮质激素(下文简称激素)的广泛应用，SUC患者的病死率明显下降，但仍有15%～50%的患者因对激素反应差而不能达到临床缓解[2]，其中一部分最终须面临外科手术治疗。判断SUC患者是否需及时转为二线治疗(拯救治疗)或手术治疗，一直是临床实践中关注的问题。迄今为止，关于SUC患者激素疗效的早期预测因素尚无定论。本研究通过分析安徽省立医院11年间静脉使用激素冲击治疗SUC患者的病历资料，探索激素反应可能的预测因素，以及延长激素治疗时间是否对患者的短期缓解有益。

对象与方法

一、研究对象

连续收集安徽省立医院2006年1月—2017年12月确诊SUC住院患者的病历资料。纳入标准：经3名以上有经验的消化内科主任医师严格遵照我国《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[3]确诊为SUC，静脉使用激素冲击治疗(氢化可的松300～400 mg/d或甲泼尼龙40～60 mg/d)。排除标准：资料不全或合并其他自身免疫性疾病。研究方案经医院医学伦理委员会审核批准。

二、方法

入选SUC患者根据治疗第7 d对激素的反应分为完全缓解组、部分缓解组和无效组。完全缓解：临床症状消失，即排便次数≤2次/d，无黏液脓血便，无腹痛以及发热、体质量下降等全身表现；部分缓解：临床症状缓解，即排便次数≤4次/d，有少量黏液脓血便或腹痛，无发热、体质量下降等全身表现；无效：临床症状无改善或加重[4]。治疗7 d尚未达到完全缓解的患者延长治疗时间至14 d，再次评估病情并根据结果分为新缓解组和仍未缓解组。

详细记录患者下述信息。①治疗前一般资料：性别、年龄、病程、营养状况[体质指数(BMI)]等；②治疗期间临床表现：排便次数、血便情况等；③治疗期间实验室结果：血红蛋白(HB)、血小板(PLT)计数、红细胞沉降率(ESR)、白蛋白(ALB)、C反应蛋白(CRP)、肠道菌群情况(根据粪便革兰阴性菌比例判断)等；④内镜下表现：病变累及范围、特征性表现；⑤活检病理学；⑥临床转归。疾病严重程度的评估根据改良Truelove-Witts标准[3]。结肠镜下病变累及范围根据蒙特利尔分型分为直肠型、左半结肠型和全结肠型[3]。

三、统计学分析

结 果

一、一般情况

共88例静脉使用激素冲击治疗的SUC患者纳入研究，其中男性50例，年龄(38.12±9.64)岁，女性38例，年龄(39.93±10.12)岁；26例为初发型SUC，25例有长期口服激素治疗基础。治疗第7 d评估疗效，完全缓解20例(22.7%)，部分缓解43例(48.9%)，无效25例(28.4%)。

二、SUC患者激素疗效影响因素分析

1. 单因素分析：单因素分析显示，完全缓解组、部分缓解组、无效组三组间性别、年龄、病程、是否初发即重度、既往是否口服激素、肠黏膜中性粒细胞浸润、治疗前贫血状况(HB<90 g/L)、治疗前PLT计数是否升高(>300×109/L)、治疗第3 d血清ALB水平、肠道菌群紊乱情况差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

与完全缓解组相比，部分缓解组和无效组治疗前营养状况相对较差，入院时排便次数>10次/d、治疗第3 d排便次数>6次/d、合并特殊细菌感染者比例较高，差异均有统计学意义(P<0.05)。此外，无效组治疗第3 d排便次数>6次/d、治疗第3 d仍有明显血便、全结肠受累、入院时ESR>40 mm/h、ALB<25 g/L、CRP>45 mg/L的患者比例和CRP/ALB比值明显高于完全缓解组和部分缓解组，治疗第3 d CRP、CRP/ALB比值明显高于部分缓解组，差异均有统计学意义(P<0.05)(表1)。

2. 多因素分析：将单因素分析显示有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示入院时ESR>40 mm/h和治疗第3 d排便次数>6次/d是影响激素疗效的独立危险因素，具备这两项因素的患者对激素反应差的风险分别是不具备相应因素者的3.68倍和10.65倍(P<0.05)(表2)。

三、SUC内镜下形态特征与激素疗效的关系

SUC内镜下特征性表现包括广泛黏膜损伤、深凿样溃疡、不规则溃疡和纵行溃疡。与完全缓解组相比，未完全缓解组(部分缓解+无效)呈现典型内镜表现的比例明显升高(76.5%对40.0%)，两组广泛黏膜损伤检出率分别为30.9%和5.0%，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

四、延长激素治疗时间与疗效的关系

68例治疗第7 d未达到完全缓解者延长激素治疗时间至14 d并再次进行疗效评估，结果显示新缓解者和仍未缓解者分别为18例(26.5%)和50例(73.5%)。原部分缓解组有16例新达到完全缓解，而原无效组仅2例新达到完全缓解；总体完全缓解率为43.2%(38/88)。新缓解组第14 d ESR、CRP、CRP/ALB比值均明显低于仍未缓解组，差异有统计学意义(P<0.05)(表4)。

讨 论

SUC为UC的重症类型，国内多中心调查显示SUC在活动性UC中占21.7%[5]。SUC致残率和病死率高，早期诊断、风险评估和合理治疗是降低SUC死亡率、改善患者预后的关键。静脉使用激素是国内外相关共识和指南推荐的SUC一线治疗方案。然而由于患者对激素反应的差异，部分患者不能达到临床缓解。此前，Truelove等[6]的研究显示，60%的SUC可在静脉使用激素(泼尼松龙)冲击治疗后缓解。而2016年一项纳入512项研究的系统综述显示，31%～35%的SUC患者对激素治疗反应较差[7]。本组静脉使用激素冲击治疗的SUC患者，治疗第7 d完全缓解率、部分缓解率和无效率分别为22.7%、48.9%和28.4%。

表1 SUC患者激素疗效影响因素单因素分析

*与完全缓解组比较，P<0.05；#与部分缓解组比较，P<0.05

表2 SUC患者激素疗效影响因素多因素分析(Logistic回归)

表3 SUC患者内镜下特征性表现与激素疗效的关系n(%)

表4 延长激素治疗时间SUC患者第14 d实验室指标比较

我国IBD诊治共识指出，静脉使用足量激素治疗3 d仍无效，应转换治疗方案，亦可视病情严重程度和恶化倾向适当延迟至7 d[3]。但在临床工作中，部分SUC患者在激素治疗后虽未达到完全缓解，但病情较入院时有所改善，此类患者手术意愿小，更倾向于继续内科保守治疗。故本研究对延长激素治疗时间是否有益进行了探讨。68例治疗第7 d未达到完全缓解的患者延长激素治疗时间至14 d，总体完全缓解率增至43.2%。比较第14 d新缓解组与仍未缓解组的实验室指标，前者ESR、CRP、CRP/ALB比值均显著低于后者，提示部分SUC患者可能因对激素慢反应或相对不敏感而未能在治疗第7 d完全缓解，但通过延长治疗时间仍可能获得缓解。然而不适当地延长激素治疗时间可能延误拯救治疗或手术时机，研究[8]显示激素治疗失败者尽早(7 d内)把握手术时机可显著降低并发症发生率和死亡率。本研究数据亦表明，延长激素治疗时间至14 d的新缓解率仅为26.5%，在7 d无效者中更是仅为8.0%(2/25)。目前欧洲和我国相关共识均推荐激素冲击治疗无效，应及时转换为环孢素、英夫利西单抗拯救治疗或是转外科手术治疗[3,9]。

SUC激素冲击治疗效果的预测因素包括临床、实验室、内镜、影像学、病理学因素。Ho等[10]分析发现，治疗第3 d排便次数(4～6次为1分，7～9次为2分，>9次为4分)、结肠扩张(4分)、低白蛋白血症(1分)是激素治疗失败的独立预测因素，总分≥4分者治疗失败率高达85%。Gibson等[11]的研究显示，CRP/ALB比值是SUC患者对激素治疗反应性的早期预测指标，治疗第3 d该比值>0.85且排便次数>3次/d者对激素治疗无应答的RR为3.9。Travis等[12]的研究结果为，治疗第3 d排便次数>8次/d或排便次数3～8次/d且CRP>45 mg/L，85%的患者需行结肠切除术。除CRP、ALB外，实验室指标中的HB、PLT计数、ESR亦与激素疗效相关[13]。国内研究[14-16]中，SUC发作史、PLT计数升高、ALB水平降低、入院时排便次数>10次/d、治疗第3 d排便次数>6次/d、治疗第3 d仍有明显血便等被鉴定为可能与激素治疗效果较差有关。本研究结合既往研究发现的相关因素，采集88例静脉使用激素冲击治疗SUC患者的病历资料，分析激素疗效影响因素。单因素分析显示入院时营养状况、入院时排便次数>10次/d、入院时高ESR和低白蛋白血症、治疗第3 d排便次数>6次/d、治疗第3 d仍有明显血便、全结肠受累、合并特殊细菌感染以及入院时/治疗第3 d CRP、CRP/ALB比值与激素疗效不佳有关；进一步的多因素Logistic回归分析显示入院时ESR>40 mm/h和治疗第3 d排便次数>6次/d是影响激素疗效的独立危险因素。

除血清学指标外，内镜下表现亦被用于预测激素治疗效果。Corte等[17]的研究证实UC内镜严重度指数(UCEIS)与SUC预后显著相关，入院时UCEIS≥7分者绝大多数需接受拯救治疗。Hirata等[18]等对68例SUC患者的内镜下表现进行分析，发现激素治疗无效者内镜下纵行溃疡和广泛黏膜损伤检出率明显升高。本研究中未完全缓解组内镜下呈现特征性表现的比例明显高于完全缓解组，两组间广泛黏膜损伤检出率差异有统计学意义，支持内镜下特征性表现与激素疗效相关。此外，本研究也证实完全缓解组和部分缓解组的病变累及范围(全结肠累及率)与无效组相比存在显著差异。

综上所述，使用激素冲击治疗的SUC患者存在部分缓解的反应类型，其中一小部分可通过延长激素治疗时间至14 d获得完全缓解。入院时ESR>40 mm/h和治疗第3 d排便次数>6次/d是激素治疗效果不佳的独立预测因素；内镜下发现广泛黏膜损伤亦预示激素疗效较差。具备上述因素的患者应尽早把握转换治疗时机，转行拯救治疗或外科手术治疗，以获得更好的预后和生活质量。对于通过延长激素治疗时间达到完全缓解的患者，尚需长期随访以进一步评估其远期预后。