维多珠单抗治疗活动性炎症性肠病疗效和安全性的评价

王冰心 闫欢欢 党小红

山西医科大学1(030001) 山西医科大学第一医院消化内科2

背景：炎症性肠病(IBD)是一种反复复发的胃肠道非特异性炎症性疾病。选择性阻断白细胞与肠道血管内皮细胞黏附的维多珠单抗(VDZ)对活动性IBD有较好疗效。目的：系统评价VDZ对活动性IBD的疗效和安全性。方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Google Scholar 2018年8月前发表的VDZ治疗IBD的随机安慰剂对照试验，检索语言仅限英文。应用RevMan 5.30软件进行meta分析。结果：8项涉及3 159例活动性IBD患者的随机对照试验纳入研究。Meta分析显示，对于活动期UC，VDZ组临床反应率、临床缓解率、内镜缓解率均优于安慰剂组(RR=1.62, 95% CI: 1.33～1.97, P<0.000 01; RR=2.45, 95% CI: 1.56～3.83, P<0.000 1; RR=1.75, 95% CI: 1.29～2.37, P=0.000 3)，缓解期临床缓解率亦优于安慰剂组(RR=2.43, 95% CI: 1.73～3.41, P<0.000 01)。对于活动期CD，VDZ组临床反应率、临床缓解率同样优于安慰剂组(RR=1.47, 95% CI: 1.21～1.79, P=0.000 1; RR=1.87, 95% CI: 1.37～2.56, P<0.000 1)，但亚组分析显示VDZ仅在未经抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)治疗者中具有诱导缓解作用。仅1篇文献描述了VDZ对缓解期CD的维持缓解情况，结果显示VDZ疗效优于安慰剂。除鼻咽炎外，VDZ引发的不良事件并不多于安慰剂。结论：VDZ用于活动性IBD的诱导和维持缓解安全、有效，但对抗TNF-α治疗失败的CD患者可能无效。

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)，是一组病因不明、反复复发的胃肠道非特异性炎症性疾病，其发病率和患病率在全球范围内呈持续上升趋势。IBD病情呈现发作、缓解交替的过程，控制疾病活动性、诱导和维持缓解为其治疗重点和难点。IBD的传统治疗药物包括氨基水杨酸类制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂，抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)制剂如英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗适用于中重度活动性IBD患者[1]。对传统药物和抗TNF-α治疗均无应答者因没有更好的治疗选择，部分只能接受结肠切除手术，长期使用免疫抑制剂和激素类药物引起的骨质疏松、感染、淋巴瘤等并发症亦不容忽视。因此，探索新的IBD治疗药物成为该领域研究的重点。维多珠单抗(vedolizumab, VDZ)是一种选择性人源化α4β7整合素单克隆抗体，其靶点是循环T淋巴细胞表面的α4β7整合素，而后者功能为使白细胞募集至肠道组织[1-3]。因此，VDZ能选择性地抑制肠道炎症细胞，而无全身性免疫抑制作用。本研究通过meta分析方法评价VDZ治疗IBD的疗效和安全性，为其临床应用提供依据。

资料与方法

一、检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Google Scholar；检索词(包括主题词和自由词)：“inflammatory bowel disease”，“IBD”，“ulcerative colitis”，“Crohn’s disease”，“vedolizumab”，“MLN0002”，“MLN02”，“LDP-02”；检索年限：建库至2018年8月；检索语言仅限英文。逐一阅读所有符合条件的研究及其参考书目，以确定相关研究。

二、纳入和排除标准

1. 纳入标准：①随机对照试验(RCT);②患者年龄>18岁，根据临床、实验室、影像学、内镜和组织病理学表现综合诊断为活动性UC或活动性CD;③治疗组使用VDZ，对照组使用安慰剂，剂量和给药方式不限，所有患者可继续使用稳定剂量的5-氨基水杨酸类制剂、糖皮质激素或免疫抑制剂;④至少报告一项结局指标，如诱导期临床反应率、临床缓解率和内镜缓解率、维持期临床缓解率、不良事件发生率等。

2. 排除标准：①妊娠期、哺乳期妇女和儿童；②文献综述；③非RCT；④未详细描述结局指标定义和标准；⑤试验未完成或仅有初步结果。

三、文献资料提取和质量评价

由2名调查员独立进行纳入文献的资料提取，使用统一的文献资料提取表，并交叉核对，不一致时征求第三方意见协商决定。无法获取重要文献资料时通过求助原文作者获取。文献质量评价采用改良Jadad评分量表，评价指标包括：①随机序列的产生(0～2分)；②随机化隐藏(0～2分)；③盲法(0～2分)；④退出和失访(0～1分)。1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。

四、统计学分析

应用RevMan 5.30软件进行meta分析，结果以森林图呈现。计数资料以RR及其95% CI表示，P<0.05为差异有统计学意义。异质性分析采用I2检验和χ2检验，I2<50%且P>0.10表示异质性小，使用固定效应模型进行分析，其余情况采用随机效应模型进行分析；异质性较大时，通过敏感性分析、亚组分析、逐篇排除文献等方法寻找异质性来源。

结 果

一、文献检索结果

根据设置的检索策略，共检索出207篇英文文献；通过阅读标题和摘要排除重复文献、文献综述、非RCT以及其他无关文献193篇；阅读全文，根据纳入、排除标准进行筛选，并剔除低质量文献，最终纳入8篇英文文献[4-11]。2篇为UC诱导缓解和维持缓解治疗[7-8]，3篇为UC诱导缓解治疗[4-6]，1篇为CD诱导缓解和维持缓解治疗[10]，2篇为CD诱导缓解治疗[9,11]。

二、纳入文献的基本特征

8篇文献共涉及3 159例活动性IBD患者，其中UC 1 443例，CD 1 716例。治疗方式为静脉或皮下注射VDZ或安慰剂，VDZ剂量为0.15～10 mg/kg不等或标准剂量300 mg，随访时间最长为60周。各研究基本特征见表1。

三、VDZ诱导和维持UC缓解

1. 诱导期临床缓解率：4项研究[4-7]描述了诱导期临床缓解情况，各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.48)。固定效应模型分析显示，VDZ组临床缓解率为23.3%(89/382)，安慰剂组为8.5%(19/224)，VDZ诱导活动性UC临床缓解的疗效优于安慰剂(RR=2.45, 95% CI: 1.56～3.83,P<0.000 1)(图1)。

表1 纳入文献基本特征

DB-RCT：双盲随机对照试验；iv：静脉注射；sc：皮下注射；q8w: 每8周一次；q4w: 每4周一次

2. 诱导期临床反应率：4项研究[5-8]描述了诱导期临床反应情况，各研究间无明显异质性(I2=15%,P=0.32)。固定效应模型分析显示，VDZ组临床反应率为48.2%(262/544)，安慰剂组为29.4%(89/303)，VDZ诱导活动性UC临床反应的疗效优于安慰剂(RR=1.62, 95% CI: 1.33～1.97,P<0.000 01)(图2)。

3. 诱导期内镜缓解率：2项研究[5,7]描述了诱导期内镜缓解情况，研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.42)。固定效应模型分析显示，VDZ组内镜缓解率为33.5%(115/343)，安慰剂组为19.8%(42/212)，VDZ诱导活动性UC内镜缓解的疗效优于安慰剂(RR=1.75, 95% CI: 1.29～2.37,P=0.000 3)(图3)。

4. 缓解期维持缓解率：2项研究[7-8]描述了缓解期维持缓解情况，研究间无明显异质性(I2=32%,P=0.22)。固定效应模型分析显示，VDZ组维持缓解率为45.1%(130/288)，安慰剂组为19.6%(33/168)，VDZ对缓解期UC维持缓解的疗效优于安慰剂(RR=2.43, 95% CI: 1.73～3.41,P<0.000 01)(图4)。

四、VDZ诱导和维持CD缓解

1. 诱导期临床缓解率：3项研究[9-11]描述了诱导期临床缓解情况，各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.45)。固定效应模型分析显示，VDZ组临床缓解率为19.0%(247/1 303)，安慰剂组为11.4%(47/413)，VDZ诱导活动性CD临床缓解的疗效优于安慰剂(RR=1.87, 95% CI: 1.37～2.56,P<0.000 1)(图1)。

2. 诱导期临床反应率：3项研究[9-11]描述了诱导期临床反应情况，各研究间无明显异质性(I2=0%,P=0.45)。固定效应模型分析显示，VDZ组临床反应率为35.6%(446/1 252)，安慰剂组为25.1%(91/363)，VDZ诱导活动性CD临床反应的疗效优于安慰剂(RR=1.47, 95% CI: 1.21～1.79,P=0.000 1)(图2)。

3. 诱导期临床缓解率亚组分析：2项研究[10-11]根据之前是否经历抗TNF-α治疗失败将患者分为抗TNF-α治疗失败组和未经抗TNF-α治疗组，研究间无明显异质性(抗TNF-α治疗失败组：I2=0%,P=0.33；未经抗TNF-α治疗组：I2=0%,P=0.68)。固定效应模型分析显示，在抗TNF-α治疗失败组中，VDZ诱导活动性CD临床缓解的疗效与安慰剂相比无明显差异(RR=1.44, 95% CI: 0.87～2.40,P=0.16)；而在未经抗TNF-α治疗组中，VDZ的疗效优于安慰剂(RR=2.28, 95% CI: 1.27～4.09,P=0.006)(图5)。

4. 缓解期维持缓解率：Sandborn等[10]的研究描述了缓解期维持缓解情况，461例CD患者进入维持缓解治疗阶段，VDZ 每4周和每8周治疗一次组临床缓解率分别为36.4%(56/154)和39.0%(60/154)，疗效均优于安慰剂组[21.6%(33/153);P=0.004,P<0.001]。

五、不良事件

6项研究[5-7,9-11]报告了随访期间的一般不良事件发生情况，主要包括头痛、头晕、恶心、呕吐、腹痛、关节痛、肌肉骨骼痛、发热、疲劳、贫血、咳嗽以及上呼吸道感染。Meta分析显示，除鼻咽炎外，接受VDZ治疗的IBD患者一般不良事件发生率并不高于安慰剂组(表2)；亚组分析显示，VDZ在治疗活动性CD时鼻咽炎发生率高于安慰剂组(RR=1.52, 95% CI: 1.05～2.20,P=0.03)，而在活动性UC患者中则未发现类似情况(RR=1.39, 95% CI: 0.95～2.03,P=0.09)。上述研究同时报告了随访期间的严重不良事件发生情况，主要包括严重感染、原发病恶化和肿瘤，各研究间存在明显异质性(I2=45%,P=0.10)，随机效应模型分析显示VDZ组与安慰剂组间严重不良事件发生率差异无统计学意义(RR=1.11, 95% CI: 0.80～1.55,P=0.53)。

图1 VDZ诱导活动期IBD临床缓解的疗效

图2 VDZ诱导活动期IBD临床反应的疗效

图3 VDZ诱导活动期UC内镜缓解的疗效

图4 VDZ对缓解期UC维持缓解的疗效

讨 论

IBD为胃肠道慢性非特异性炎症性疾病，其特征是肠道黏膜组织中多种炎症细胞浸润，包括中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞等，其中T淋巴细胞参与了固有层慢性炎症反应的诱导和维持[12]。因此，阻断循环内的白细胞向肠道炎症部位迁移成为IBD治疗新的研究方向。整合素又称整联蛋白，是由α和β两个亚基组成的异二聚体受体，表达于循环免疫细胞表面，不同白细胞亚群表达不同的整合素家族成员[13-15]。α4β7整合素表达于循环T淋巴细胞和B淋巴细胞表面，可与表达于肠道血管内皮细胞表面的黏膜地址素细胞黏附分子-1(MAdCAM-1)结合，介导淋巴细胞迁移至肠道黏膜固有层，诱导炎症级联反应[2]。VDZ是人源化的α4β7整合素单克隆IgG1抗体，可通过阻断整合素α4β7与胃肠道血管和淋巴结MAdCAM-1结合，抑制白细胞与肠道内皮细胞黏附，因其选择性作用于肠道，故无全身性不良反应，亦不影响外周血细胞计数[3,14]。2014年，VDZ被美国FDA批准上市，用于抗TNF-α或免疫抑制剂治疗反应不充分、无反应或不耐受的中重度活动性UC和CD患者，以及对糖皮质激素治疗反应不充分、不耐受或依赖的UC和CD患者的治疗[1]。

表2 常见不良事件发生情况(n/N)

n/N：VDZ组发生例数/安慰剂组发生例数；n1：VDZ组总例数；n2：安慰剂组总例数；NA：无法获取

本研究旨在系统评价VDZ对活动性IBD的疗效和安全性。Meta分析显示，VDZ对活动性IBD的诱导缓解(包括临床缓解和内镜缓解)和维持缓解疗效均优于安慰剂；亚组分析结果表明，VDZ对抗TNF-α治疗失败的CD患者无明显疗效，但对于未使用过抗TNF-α制剂的CD患者，VDZ疗效明显优于安慰剂，表明对于CD患者，VDZ可能更适用于未经抗TNF-α治疗者。Dulai等[16]的多中心回顾性队列研究亦显示，曾使用抗TNF-α制剂是接受VDZ治疗的CD患者获得临床缓解和黏膜愈合的不利因素。

本研究meta分析还发现，VDZ组与安慰剂组间一般不良事件和严重不良事件发生率基本无明显差异，仅接受VDZ治疗的活动性CD患者鼻咽炎发生率高于安慰剂组，其发生原因不明，不排除是由于纳入分析的样本量过小所致。IBD患者采用抗整合素治疗时，尚需关注进行性多灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)的发生。首个被研发的整合素抗体那他珠单抗(natalizumab)即因可引起PML而导致应用受限。那他珠单抗的靶点为整合素α4亚基，可阻止白细胞表面的α4β1整合素与神经系统血管内皮细胞黏附，导致中枢神经系统白细胞，尤其是T淋巴细胞减少，引起JC病毒感染而引发致命性的PML[17]。相比之下，VDZ选择性阻断白细胞向肠道组织募集，影响范围较小。本研究纳入分析的病例中无一发生PML，由此认为VDZ引发PML的概率极低甚至为零。

本研究纳入分析的文献均为高质量研究，且进行诱导和维持缓解meta分析的各研究间无明显异质性存在；但由于纳入文献数量较少而未进行出版偏倚分析，可能会对VDZ的真实疗效和安全性产生过高评价。

综上所述，VDZ对于活动期UC患者获得临床反应、临床缓解和内镜缓解有较好疗效，对活动期CD患者获得临床反应和临床缓解有较好疗效，对缓解期UC和CD患者亦有维持缓解作用，但对抗TNF-α治疗失败的活动性CD患者可能无效。未来还需开展前瞻性大样本研究比较VDZ与其他生物制剂对IBD的有效性、安全性并进行成本-效益分析，以期为中重度活动性IBD患者选择最佳生物制剂提供参考。