乳果糖益生元效应的临床应用进展

阎鹏光 李景南

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科(100730)

乳果糖是一种人工合成的双糖，因其在上消化道无法被人体消化、吸收，常被用作渗透性缓泻剂。乳果糖可被肠道菌群无氧酵解为乳酸和乙酸，为肠道微生物供能，促进双歧杆菌、乳酸菌等益生菌的生长，改善肠道菌群功能。目前乳果糖的益生元效应越来越受到重视。本文就乳果糖的益生元效应在消化系统疾病中的应用价值作一综述。

一、功能性便秘的治疗

乳果糖作为渗透性缓泻剂广泛用于功能性便秘的治疗，其高渗特性以及分解产生的短链脂肪酸可增加肠道内渗透压，使肠内容物含水量增加，降低粪便硬度。多项研究[1-2]发现，对老年人功能性便秘和围产期妇女便秘，小剂量乳果糖可有效缓解排便费力症状，增加排便频次，改善粪便性状。

与聚乙二醇等单纯渗透性缓泻剂不同，乳果糖对便秘的治疗并非仅依赖于渗透压效应。研究[3]发现乳果糖治疗功能性便秘存在延迟效应，在乳果糖停药1周内，患者正常排便的比例高于使用刺激性泻药停药后的比例，说明益生元效应可能在其中发挥重要作用。一项探讨乳果糖在结肠内代谢情况的研究[4]发现，与治疗第1～2天相比，治疗第7～8天粪便量和粪便含水量均下降，说明治疗初期渗透压效应发挥主要作用；与治疗第1天相比，治疗第8天乳果糖在盲肠达峰浓度明显降低，代谢产物乳酸的比例显著升高，提示肠道微生态改变，乳果糖代谢活性在治疗后期加强，体现了其益生元效应。

便秘患者肠道菌群与健康人群存在差异。粪便双歧杆菌、乳酸杆菌属丰度显著下降[5]，黏膜黄杆菌属、枝动杆菌属丰度显著增加，代尔夫特菌属明显下降[6]。研究发现，补充双歧杆菌[7]、乳酸杆菌[8]或粪菌移植[9]均可显著缩短便秘患者肠道转运时间，改善腹部不适症状。乳果糖的益生元效应可调节便秘患者粪便菌群构成，增加双歧杆菌丰度[10]，从而改善“菌群-脑-肠轴“互动异常，缓解便秘症状。

二、肝性脑病的预防与治疗

肝性脑病是肝硬化失代偿期严重的系统并发症之一，目前认为氨产生以及代谢异常导致的神经毒性是肝性脑病的重要诱因。氨主要由肠道产脲酶细菌群代谢生成。肝硬化失代偿期肠道产氨活性升高，肝脏处理能力不足和肌容量下降，导致未经代谢的氨在组织和循环内蓄积而诱发神经系统症状[11]。

乳果糖可减少肠道氨的产生和吸收，可用于肝性脑病的治疗。有研究[12-13]发现，乳果糖可缓解显性肝性脑病发作，有效降低血氨水平，并改善隐性肝性脑病患者精神心理状态。此外，乳果糖作为肝性脑病的二级预防，可将肝性脑病发生风险降低56%(P<0.01)，同时还可改善严重的肝硬化并发症，如肝衰竭、肝肾综合征、静脉曲张出血等[14]。

近来，越来越多的研究从肠道微生态入手探索乳果糖对肝性脑病的治疗和预防作用。肝硬化患者存在肠道菌群紊乱，其粪便中肠杆菌、梭杆菌科含量明显高于健康人群[15]。使用不被肠道吸收的抗菌药物[16]或益生菌[17]来调节肠道菌群对肝性脑病有良好的辅助疗效。单药乳果糖治疗可促进肠道益生菌增殖，增加粪便乳酸杆菌、双歧杆菌丰度，进一步酸化肠道微环境，间接影响产脲酶细菌的功能活性。但也有研究[18]指出肝性脑病患者停止乳果糖治疗后菌群变化不明显，且停药后复发的患者与无症状患者间粪便菌群无明显差异。因此，乳果糖的益生元效应对肝性脑病的治疗作用有待进一步探索。

三、结直肠癌化学预防中的潜在应用

结直肠癌是一类与遗传、环境、饮食密切相关的肠黏膜上皮恶性肿瘤，其中肠道菌群在肿瘤的发生和进展过程中起有重要作用。一项随机对照研究[19]给予干预组61例结直肠腺瘤患者接受乳果糖20 g/d，对照组78例患者无特殊治疗，平均随访18个月。结果显示干预组腺瘤复发率显著低于对照组(14.7%对35.9%，P<0.01)。动物实验显示，乳果糖干预可降低氧化偶氮甲烷诱导的异常隐窝病灶生成，提示乳果糖在结直肠癌的化学预防中具有一定价值[20]。

乳果糖在结直肠癌化学预防中的具体机制尚不明确，可能是通过改善肠道微环境、调节胆汁酸代谢而实现的。胆汁酸代谢异常在肿瘤起始阶段可能发挥重要作用，其中次级胆汁酸可诱导氧化应激和DNA损伤，促进肠道肿瘤的形成。胆汁酸可直接影响肠道微环境或激活胆汁酸核受体(FXR)影响黏膜通透性和黏膜免疫，进而间接改变肠道菌群结构和活性。研究[21-22]发现，高脂饮食或补充外源性次级胆汁酸会增加梭菌科和肠杆菌科丰度，同时促进小鼠成瘤。

在体外培养模拟的结肠环境模型中，乳果糖可将脱羟基酶活性抑制到10%以下，显著减少次级胆汁酸的生成，同时厌氧菌，尤其是拟杆菌属的数量明显降低，乳酸杆菌、双歧杆菌属数量显著增加[23]。长期服用乳果糖可降低肠道次级胆汁酸的生成，抑制次级胆汁酸吸收。对乳果糖参与胆汁酸代谢菌群丰度以及功能调节具体机制的深入研究将为其结直肠癌化学预防的益生元效应提供更多的理论依据。

四、炎症性肠病(IBD)的辅助治疗

目前认为IBD的发生与黏膜屏障功能、肠黏膜免疫和肠道菌群调节密切相关。肠道菌群紊乱通过损伤黏膜屏障，介导异常免疫反应来诱导IBD的发生、进展，甚至癌变。乳果糖的益生元效应是否可辅助诱导缓解IBD活动度，改善激素依赖、抵抗，参与疾病维持缓解，是目前广受关注的问题。

乳果糖的代谢副产物氢气可能通过还原氧化自由基降低氧化应激水平，从而抑制细胞炎症通路激活，下调炎症因子来改善局部炎症状态[24]。乳果糖还可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎[25]。一项随机对照试验[26]给予干预组IBD患者联合10 g乳果糖口服辅助治疗，随访4个月后发现，干预组UC患者临床活动度明显下降，而对照组无明显变化；乳果糖对CD患者的病情活动无明显作用。乳果糖干预组UC患者的生活质量较对照组明显改善(P=0.037)，而干预组CD患者改善情况与对照组无明显差异(P=0.056)；UC、CD患者乳果糖干预前后激素减量、内镜评分改善与对照组均无明显差异。总体而言，UC患者对乳果糖的治疗反应优于CD患者，但鉴于病例数有限，乳果糖对活动期IBD患者预后的辅助改善作用仍有待进一步验证。

目前益生菌、益生元或合生元通过调节肠道菌群诱导IBD缓解的作用仍存在较大争议。近期一项纳入18项随机对照试验的meta分析发现，益生菌用于辅助治疗活动期IBD可显著改善病情活动度评分，增加诱导缓解率，其中VSL#3或含双歧杆菌成分的益生菌效果更为显著[27]。对IBD的维持缓解，益生菌的疗效并不优于安慰剂。目前尚无临床证据证实乳果糖在IBD缓解治疗中的应用价值。

五、乳果糖的量效关系

乳果糖的治疗剂量取决于相关疾病的类型和严重程度。对于成人功能性便秘，治疗剂量为10～30 g/d，存在较大个体化差异，以缓解症状、恢复正常肠道动力和排便生理功能为目的；对肝性脑病，不同人群预防、治疗的剂量存在差异，成年人的维持剂量为60～100 g/d。乳果糖治疗剂量为20～40 g/d时，主要发挥渗透压效应；小剂量10 g/d治疗时，主要发挥益生元效应。研究[28]发现5 g/d是乳果糖发挥益生元效应的最佳剂量，可增加双歧杆菌、乳酸杆菌和丁酸弧菌含量，提高乙酸、丁酸和乳酸水平，改善肠道微环境酸碱度，降低肠道产氨。更高剂量的乳果糖可使非产丁酸菌数量增加，从而使丁酸生成进行性减少。

总之，乳果糖的益生元效应拓宽了其临床应用前景，乳果糖改善何种菌群的生长繁殖，影响何种菌群功能代谢以及如何应用于治疗疾病，将会是后续研究的热点。