炎症性肠病相关贫血的诊断与处理进展*

时间：2024-07-28

李雪廷李佳佳毛夏琼陆美娇李林珍张红杰

南京医科大学第一附属医院消化科(210029)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)。IBD患者常合并贫血。欧洲的研究显示，42%的IBD患者在诊断后第一年内出现贫血[1]；IBD患者贫血的总体患病率约24%[2]。研究[3-4]发现，贫血IBD患者的生活质量较无贫血患者明显降低，持续性或复发性贫血与IBD患者存在侵袭性或致残性疾病有关。本文就IBD相关贫血的病因、类型、诊断和治疗等方面作一综述。

一、IBD相关贫血的病因和类型

IBD相关贫血的病因复杂，多种病因常合并存在。IBD患者因肠黏膜溃疡出血、饮食受限而发生铁缺乏。长期慢性炎症状态、铁调素表达上调可限制肠道铁的吸收，影响体内铁的分布。同时炎症因子水平上调使红细胞生成受抑、成熟障碍、寿命缩短；少数IBD患者因肠道手术、药物作用而出现维生素B12、叶酸缺乏。此外，IBD治疗药物如硫嘌呤类药物可导致骨髓抑制[5]；UC患者使用英夫利西单抗(infliximab, IFX)后出现自身免疫性溶血性贫血[6]。

IBD相关贫血的常见类型为缺铁性贫血(iron deficiency anemia, IDA)、慢性病性贫血(anemia of chronic disease, ACD)和混合型。此外，维生素B12缺乏性贫血、叶酸缺乏性贫血、药物作用(如柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤)导致的贫血也时有发生。

二、IBD相关贫血的诊断

根据世界卫生组织制定的贫血诊断标准，妊娠女性血红蛋白(hemoglobin, Hb)<110 g/L、非妊娠女性Hb<120 g/L和男性Hb<130 g/L诊断为贫血[7]。IDA和ACD是IBD相关贫血中较难区分的两种类型。2015年ECCO指南推荐，未合并炎症时(即缺乏生物学指标如CRP、ESR、白细胞计数或临床证据如腹泻、便血或内镜下表现等证实存在炎症)，血清铁蛋白(serum ferritin, SF)<30 μg/L，或合并炎症时，血清SF<100 μg/L，考虑诊断为IDA。合并炎症时，SF>100 μg/L，转铁蛋白饱和度(transferrin saturation, TfS)<20%，考虑ACD；而SF为30～100 μg/L时，考虑混合型贫血[8]。但SF不仅受性别的影响，还是一种急性期蛋白，在疾病活动时，SF明显升高，可掩盖缺铁状态。

可溶性转铁蛋白受体(soluble transferrin receptor, sTfR)和可溶性转铁蛋白受体指数(sTfR/log ferritin index, sTfR-F)因不受炎症影响而被认为是两项有应用前景的指标[9-10]。sTfR作为膜结合转铁蛋白受体的一种蛋白水解酶衍生物，可反映机体铁状态。在缺铁状态下，sTfR水平升高；sTfR-F与CRP或疾病活动度无相关性[9]。sTfR-F<1表示仅存在ACD；sTfR-F>2表示ACD合并铁缺乏[10]。最近一项儿童IBD相关贫血的研究[11]发现，sTfR-F诊断ACD的准确性优于sTfR。然而，这两项指标检测费用昂贵，且缺乏统一的标准，故尚未大量应用于临床。

网织红细胞血红蛋白含量(reticulocyte hemoglobin content, CHr)是评估铁缺乏的有效指标。CHr≤30.3 pg时，诊断IBD铁缺乏的敏感性为82.2%，特异性为83.3%[12]。有研究[13]发现，CHr对儿童IBD患者铁缺乏亦具有诊断价值。但CHr与CRP存在相关性，可能限制了CHr评估IBD患者铁缺乏的应用。

低色素红细胞百分比(percentage of hypochromic red cells, %Hypo-He)可显示Hb不足的成熟红细胞的比例，在Hb总体平均值变化之前增加。由于%Hypo-He不受炎症影响，对判断ACD患者合并铁缺乏具有较好的可靠性。然而，目前尚缺乏研究评估%Hypo-He诊断IBD患者合并铁缺乏的价值。

铁调素作为细胞铁输出的抑制剂，在铁稳态中起有关键的调节作用，可作为诊断IBD铁缺乏的指标之一。有研究发现, 铁调素≤2.0 nmol/L可诊断IDA，但铁调素受炎症的影响[14]。此外，铁调素的监测费用昂贵，可能限制了其在临床上的使用。

维生素B12或叶酸缺乏时，IBD患者出现大细胞性贫血。血清维生素B12低于200 pg/mL且存在临床症状时，即可诊断维生素B12缺乏，当诊断不明确时，可参考同型半胱氨酸或丙二酸甲酯水平[15]。值得注意的是，若患者出现叶酸缺乏、原因不明的贫血或三系减少，应考虑有无药物的影响，必要时需更换治疗方案。

三、IBD相关贫血的治疗

1. IDA的治疗：铁缺乏是IBD相关贫血最常见的病因，一旦确诊，应立刻补充铁剂。IDA的治疗目标为4周内将Hb水平提高至少20 g/L或提升至正常值，并补充铁储备，缓解贫血相关症状，从而改善生活质量。目前用于治疗IBD相关贫血的铁剂分为口服制剂和静脉制剂。补铁途径根据IBD患者的疾病活动度、并发症、贫血程度、经济状况等多个方面进行选择。

①口服补铁：口服补铁适用于病情处于缓解期、轻度贫血的IBD患者[16]。口服补铁方便，成本低，对青少年患者也有较好的疗效和耐受性[17]。临床常用的口服铁剂主要为亚铁制剂，如富马酸亚铁、硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁。新型口服铁剂麦芽酚铁可用于口服二价铁剂不耐受或无应答的IBD患者，可更快地恢复Hb水平，且对IBD疾病严重程度无明显影响[16,18]。有研究表明，口服铁剂的同时补充维生素C可促进铁剂的吸收[19]。维生素C一方面通过提供铁还原酶还原Fe3+，增强铁的吸收，另一方面可减弱植酸盐和钙对铁吸收的抑制作用。一项研究[20]发现，补充维生素D有助于提高儿童IBD患者Hb水平。然而，口服补铁可能会引起消化道不良反应，增强肠道炎症。有研究[21]发现，口服铁剂会影响肠道细菌和粪便代谢产物。

②静脉补铁：静脉补铁适用于口服铁剂不耐受、Hb<100 g/L、处于疾病活动期(CRP>5 mg/L)或需红细胞生成刺激剂(erythropoiesis stimulating agents, ESAs)的患者。与口服补铁相比，IBD患者使用静脉铁剂的耐受性更好，疗效更好[22-23]，甚至可改善IBD患者的生活质量，减少住院频率，降低医疗费用[24-25]。目前常用于静脉注射的低分子量铁剂包括低分子右旋糖酐铁、蔗糖铁、葡萄糖酸铁，在使用过程中需少量多次给药，以避免不良反应如过敏、短暂性低血压等[26]。新型高分子铁剂羧麦芽糖铁可采用单次高剂量输注，已用于IBD患者贫血的治疗，具有良好的耐受性和疗效[27]，且疗效优于口服铁剂、蔗糖铁等[28]，对儿童和青少年IBD患者贫血亦有一定的疗效[29]。有研究[30]发现，IBD患者使用IFX后单次高剂量使用羧麦芽糖铁，可有效治疗贫血，且费用降低。羧麦芽糖铁还可减少IBD贫血的复发[31]。此外，纳米氧化铁、异麦芽糖铁[32]正处于Ⅲ期临床研究中。

补铁的疗程因人而异，一般Hb恢复正常值后继续补充铁剂4～6个月。纠正铁缺乏的第一年内应每3个月监测铁含量，以后每6～12个月监测一次[8]。一旦患者再次出现SF<100 μg/L，或Hb低于正常值时应立即补铁[8]。缺铁的复发与铁储存有关，治疗后SF>400 μg/L能预防未来1～5年内缺铁的发生，因此补铁的目标为SF含量超过400 μg/L[33]。

③ESAs：IBD相关贫血患者对静脉补铁治疗效果不佳时，可予ESAs。ESAs包括重组人红细胞生成素(recombinant human erythropoietin, rHuEPO)、达依泊汀-α等，后者的半衰期更长，可延长用药间隔。有研究[34]证实，患者补铁治疗的同时联合rHuEPO治疗，可迅速升高Hb。Koutroubakis等[35]的研究发现，达依泊汀-α联合静脉补铁有助于提高IBD贫血患者Hb水平。

2. ACD的治疗：长期炎症状态是IBD患者发生ACD的主要病理生理机制，故控制炎症是治疗ACD的重要手段。靶向生物制剂已成为治疗IBD的重要药物，可明显改善血液学指标[36]。抗TNF-α可增加促红细胞生成素的生成和红细胞基因的表达，同时诱导黏膜愈合，减少失血和促炎因子的产生，从而抑制铁调素的产生[37]。目前，一些针对铁调素的新药物正在研发中，如铁调素抑制剂、铁调素抗体和干扰膜铁转运蛋白-铁调素相互作用制剂[38]。

3. 维生素B12和叶酸缺乏性贫血的治疗：对于有症状的维生素B12缺乏患者，推荐肌内或皮下注射维生素B12[39]。有数据表明经舌下和鼻管的给药方式有望成为维生素B12的给药方式[40]。若患者回肠切除>20 cm需终生补充维生素B12[41]。对于叶酸缺乏的IBD患者，推荐口服补充叶酸[39]。值得注意的是，叶酸的摄取可能会掩盖维生素B12的缺乏，因此在补充叶酸前，需评估是否存在维生素B12缺乏。

四、IBD相关贫血的监测

IBD相关贫血在补铁后经常复发，尤其是在疾病活动度未能得到控制时[31]，因此需行周期性检测。ECCO指南建议，临床缓解期IBD患者应至少每6～12个月行1次贫血筛查，而活动期IBD患者应每3个月或更短时间内完善贫血相关检查；如IBD患者存在大细胞性贫血，应至少每年检测一次维生素B12和叶酸。全血细胞计数、SF、CRP为IBD相关贫血的基本筛查内容[8]。