急性重症溃疡性结肠炎的诊治*

刘爱玲 吕 红 钱家鸣

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化科(100730)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，主要临床表现为便血、腹泻、里急后重、体质量下降、发热等。20%～30%的UC患者在疾病进程中至少出现一次严重发作，即急性重症溃疡性结肠炎(acute severe ulcera-tive colitis, ASUC)。在目前的文献报道中，重症溃疡性结肠炎(severe ulcerative colitis)等同于ASUC的概念[1]。随着UC发病率的上升，临床上ASUC并不少见。静脉使用糖皮质激素(以下简称激素)是ASUC的一线治疗方案，但超过30%的患者对激素抵抗，面临药物拯救治疗或外科手术治疗，拯救治疗药物主要包括环孢素(ciclosporin)和英夫利西单抗(infliximab, IFX)[2]。本文对ASUC的诊断和治疗进展作一概述，以期提高临床医师的诊治水平。

一、ASUC定

参照改良Truelove和Witts疾病严重程度分型标准，ASUC定义为黏液脓血便≥6次/d，且至少具有一项下述全身中毒征象：脉搏>90次/min；体温>37.8 ℃；血红蛋白(Hb)<105 g/L；红细胞沉降率(ESR)>30 mm/h。诊断时符合的附加标准越多，结肠切除风险越大，可从8.5%(符合1项附加标准)直至高达48%(符合≥3项附加标准)[3]。

二、入院评估

ASUC患者入院时应行血常规、肝肾功能、电解质、C反应蛋白(CRP)、ESR、粪常规和细菌/真菌培养、难辨梭菌培养/毒素、腹部影像学等检查，同时行针对结核分枝杆菌(T-SPOT.TB)、乙型肝炎病毒(HBsAg、HBcAb)、巨细胞病毒(CMV-IgG/lgM)、艾滋病毒、疱疹病毒等的血清学检查，以除外感染。

ASUC常见的机会性感染包括CMV、难辨梭菌感染等。据报道，在重症和(或)激素抵抗的UC患者中，活动性炎症结肠组织的CMV阳性率约为30%[4]。在ASUC患者中，CMV阳性者更易出现激素抵抗，结肠切除率更高[5]。因住院、抗菌药物/免疫抑制剂的使用、并发症等，UC患者合并难辨梭菌感染的风险较高。研究显示从1998年至2005年，住院UC患者难辨梭菌感染率由24/1 000人次上升至39/1 000人次[6]。ASUC合并难辨梭菌感染者病情较重，致残率和死亡率较高，住院时间较长[7]。因此，ASUC患者入院时应行感染筛查并积极治疗。

内镜是比较准确的风险评估工具，其不仅能进行疾病活动度和预后分层，还可帮助临床医师判断是否合并CMV感染。建议ASUC患者入院24 h内行乙状结肠镜检查；如有穿孔风险，应避免全结肠检查[8]。一般而言，Mayo内镜评分2～3分为中重度患者(表1)[9]。内镜下见深大溃疡者需重点排除合并感染的可能性，其手术风险亦较高。如内镜下未见深大溃疡，可采用溃疡性结肠炎内镜严重度指数(Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity, UCEIS)判断预后(表2)[10]。在一项纳入89例患者的回顾性研究[11]中，UCEIS≥5分者需拯救治疗的比例显著高于UCEIS≤4分者(50%对27%,P=0.037)；几乎所有UCEIS≥7分者均需拯救治疗。

三、内科治疗

1. 一般治疗：ASUC患者通常需补液、补充电解质以防治水、电解质、酸碱平衡紊乱，严重贫血者可予输血治疗。欧洲克罗恩病和结肠炎组织(Euro-pean Crohn’s and Colitis Organisation, ECCO)相关共识提出，对于不耐受口服铁剂、Hb<100 g/L的活动期炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)患者，静脉输注铁剂应作为首选方案[12]。应避免使用止泻、抗胆碱能和麻醉药物，因其可能降低结肠动力，增加结肠扩张和中毒性巨结肠风险。

包括ASUC在内的IBD患者静脉血栓栓塞风险是一般人群的2倍[13]。对于ASUC患者，建议穿弹力袜以及使用低分子肝素预防血栓形成。预防血栓形成并不会加重消化道出血[14]。除考虑合并感染、穿孔和中毒性巨结肠患者外，不推荐无并发症的ASUC患者常规使用抗菌药物[15]。

2. 一线治疗：激素

60多年前Truelove和Witts的试验奠定了激素在ASUC治疗中的重要地位[16]。该研究中，213例UC患者随机接受100 mg可的松或安慰剂治疗6周，结果显示激素治疗组临床缓解率较高(41%对16%)，死亡率较低(7%对24%)。一项meta分析显示，对于ASUC患者，激素有效率达67%[17]。

表1 Mayo内镜评分[9]

表2 UCEIS评分[10]

我国IBD诊治共识建议，甲泼尼龙40～60 mg/d或氢化可的松300～400 mg/d，足量激素治疗3 d仍无效时，需转换治疗方案；疗效判断的时间节点“3 d”是ECCO和亚太共识的推荐，也可视病情严重程度和恶化倾向适当延迟(7 d)[9]。2017年ECCO共识提出，甲强龙剂量超过60 mg/d或延长使用(7～10 d)非但不增加疗效，反而会增加并发症风险[15]。临床医师需准确判断激素是否有效，判断依据为排便次数、便血情况、全身状况、炎症指标等。比较简单的预后指标为Oxford指数[18]，如入院第3 d排便次数>8次/d或排便次数3～8次/d且CRP>45 mg/L，预测手术风险达85%。Swedish指数来源于对97例患者的回顾性研究[19]，如第3 d指数[排便次数/d+0.14×CRP (mg/L)]≥8分，预测90 d内手术率达69%。Ho指数系根据以下因素评分[20]：第3 d排便次数(4～6次为1分，7～9次为2分，>9次为4分)，有无结肠扩张(有为4分)，有无低白蛋白血症(<30 g/L为1分)。如Ho指数≥4分，预测结肠切除率达85%。

如静脉使用激素有效，可改为口服用药。但超过30%的ASUC患者对激素抵抗，可选择二线(拯救)治疗或手术治疗。

3. 二线治疗(拯救治疗)

①钙调磷酸酶抑制剂：环孢素是一种钙调磷酸酶抑制剂，起效快(半衰期7 h，平均起效时间5.8 d)，短期(3个月)有效率为40%～54%，长期(≥1年)有效率为42%～50%，长期结肠切除率为36%～58%[2]。在随机双盲对照试验中，环孢素2 mg·kg-1·d-1与4 mg·kg-1·d-1疗效相当(第8 d有效率：85.7%对84.2%)，但低剂量组毒性作用较小[21]。我国共识推荐环孢素剂量为2～4 mg·kg-1·d-1[9]，建议从2 mg·kg-1·d-1起，根据血药浓度调整剂量，推荐的血药浓度为150～250 μg/L。环孢素主要不良反应包括肾毒性、癫痫、电解质紊乱、高血压、多毛症和严重感染。监测血药浓度并预防感染，可在一定程度上避免不良反应发生。

研究显示既往服用过硫嘌呤类药物的患者应用环孢素的短期和长期疗效差于未服用过此类药物者[9]，因此环孢素通常用于对激素有明确禁忌证、激素无效/抵抗或从未使用过硫唑嘌呤者[3]。对于静脉使用环孢素7 d临床有效的患者，可改为口服给药(5～8 mg·kg-1·d-1)至少3个月(血药浓度100～200 μg/L)。环孢素治疗3个月后，建议加用硫唑嘌呤维持缓解，两药联用一段时间后逐渐过渡为单用硫唑嘌呤，环孢素总疗程不超过6个月。

他克莫司(FK506)为另一钙调磷酸酶抑制剂。与环孢素相比，其为口服给药，生物利用度、耐受性较好，不良反应较少[22]。近年一项meta分析显示，他克莫司用于ASUC的拯救治疗，2周有效率较安慰剂显著增高(RR=4.61, 95% CI: 2.09～10.17,P=0.15×10-3)，1、3、6、12个月未行结肠切除术率分别为86%、84%、78%和69%[23]。他克莫司亦可作为硫唑嘌呤前的过渡用药。

②IFX：IFX是人鼠嵌合lgG1单克隆抗体，可特异性地结合可溶性和膜结合性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，从而抑制免疫和炎症反应。作为ASUC的有效拯救治疗方案之一，IFX可诱导和维持临床缓解，降低结肠切除率。其短期(3个月)有效率为46%～83%，长期(≥1年)有效率为50%～65%，长期结肠切除率为35%～50%[2]。

IFX标准治疗方案为在第0、2、6周分别给予剂量为5 mg/kg的IFX静脉滴注作为诱导缓解治疗，之后每隔8周给予相同剂量的IFX以维持缓解。但ASUC患者肠道蛋白质丢失增加，可导致低蛋白血症；基线低白蛋白水平和高CRP水平与IFX清除率增加有关，且肠黏膜损害严重使IFX从肠道丢失增加，导致IFX血药浓度降低，从而影响疗效[24-25]。因此，有学者提出在ASUC患者中推荐IFX强化治疗方案，即缩短用药时间间隔或增加药物剂量(从5 mg/kg 增至10 mg/kg)，并通过监测血药浓度调整剂量。一项回顾性研究[24]发现，接受IFX强化治疗的ASUC患者(在中位时间24 d内完成3程IFX输注)诱导期内结肠切除率显著低于接受标准疗程治疗者(6.7%对40%,P=0.039)。另一项研究显示，17例接受IFX强化治疗的ASUC患者(如CRP不能降至70 mg/L以下，则在第3 d增加1次IFX输注)，3个月结肠切除率显著低于接受标准治疗者(12.5%对47%,P=0.01)，两组术后并发症发生率(脓肿、尿路感染或呼吸道感染)无明显差异[17]。

③环孢素与IFX疗效比较：两个经典的随机对照试验比较了环孢素和IFX治疗ASUC的疗效。CySIF试验纳入115例激素无效ASUC患者，结果显示环孢素与IFX疗效无明显差异(无效率：60%对54%,P=0.52)，严重不良事件发生率亦无明显差异(16%对25%,P>0.05)[26]。纳入270例ASUC患者的CONSTRUCT试验亦显示环孢素与IFX的疗效和严重不良事件无明显差异[27]。近期相关系统综述对3项随机对照试验的meta分析同样显示两者疗效和药物相关不良事件无明显差异[28]。对于激素抵抗的ASUC患者，选择何种拯救治疗方案需结合医师经验与患者个体因素综合考虑。

4. 三线治疗(序贯治疗)：Maser等[29]的研究显示，ASUC患者接受序贯治疗(环孢素→IFX或IFX→环孢素)，严重不良事件和死亡风险明显增高，但各项关于环孢素与IFX序贯治疗的研究结果不一[30-31]。近期一项相关meta分析共纳入10项研究，结果显示序贯治疗短期有效率为62.4%，3个月结肠切除率为28.3%，严重感染率为6.7%，死亡率为1%，提示对于ASUC患者可采用序贯治疗，但证据质量较低[32]。2017年ECCO共识指出，在有条件的医院，经患者、消化内科医师、外科医师等充分讨论后，可考虑采取序贯治疗[15]。

5. 手术治疗：对ASUC患者而言，全结直肠切除术是一种根治手段，可去除炎症肠段，彻底消除复发和癌变风险。但急诊手术围手术期并发症和死亡风险较高，应权衡利弊。急诊手术指征包括穿孔、中毒性巨结肠、难治性消化道出血等。在症状加重者中，推迟手术会增加术后并发症甚至死亡风险。因此，手术时机的选择至关重要。我国共识提出，如拯救治疗4～7 d无效，应及时转手术治疗；或在足量激素治疗3 d无效后立即手术治疗[9]。

对于ASUC患者推荐三期手术方案：结肠次全切除术+回肠造口术；3～6个月后行残余结直肠切除术+回肠储袋肛管吻合术(ileal pouch-anal anastomosis, IPAA)+预防性回肠造口；造口还纳术。通过第一期手术解除患者的主要矛盾和危重状态，再通过后续两期手术达到根治性切除病变和保持消化道连续性、避免肠造口的治疗目标[33]。

手术并发症包括伤口感染(18.4%)、脓肿(9.2%)、出血(4.5%)、败血症(18%)[34]。与开放手术相比，腹腔镜手术的腹腔脓肿、伤口感染率较低，住院时间缩短[35]。IPAA相关并发症包括女性不孕、储袋炎、储袋功能不良等。

6. 新型药物治疗：IFX的生物仿制药(bio-similars)可能同样对ASUC有效[36]。维多珠单抗起效较慢，可与钙调磷酸酶抑制剂联合使用。JAK抑制剂如托法替尼起效较快，可单药治疗ASUC[37]。上述药物的疗效还需更多研究证实。

四、结语

综上所述，ASUC为内科急症，需要临床医师迅速判断并给予恰当的治疗。静脉使用激素是ASUC的一线治疗方案，激素治疗3 d，需及时判断疗效，对激素抵抗的患者需选择转换治疗方案。环孢素和IFX作为拯救治疗显示出较好的疗效和安全性，多项研究显示两者在ASUC中的效果无明显差异。如拯救治疗4～7 d仍无效，则需考虑手术治疗，但应评估手术带来的生理和心理问题。ASUC的诊治需要消化内科、感染科、影像科、营养科、外科等多学科协作，以改善疾病预后，降低死亡率。