胃肠道淀粉样变性研究进展*

刘晓霞　武金宝

包头医学院1(014040)　包头医学院第二附属医院消化科2

淀粉样变性是一组由多种原因造成的蛋白错误折叠形成含有反向平行β折叠片结构的淀粉样物质，在脏器细胞间浸润、沉积，最终导致多组织损伤、进行性多器官功能障碍的疾病[1]。淀粉样变性为罕见病，然而近年其诊断率不断上升。据统计，2008年英国系统性淀粉样变性最低发病率为0.4/10万，高峰发病年龄段为60～79岁，实际发病率可能超过0.8/10万[2]；我国确诊率亦在提高，但目前尚缺乏相应资料。淀粉样变性可累及多个器官，临床表现与受累脏器有关。胃肠道淀粉样变性罕见，可表现为消化道出血、恶心、呕吐、纳差、腹痛、腹胀、腹泻等非特异性症状，临床上易漏诊、误诊，导致多数患者确诊时已存在多器官损伤和功能障碍，失去早期控制疾病进展的机会，远期生存率较低。本文对淀粉样变性以及胃肠道淀粉样变性的最新研究进展进行概述，以期提高临床工作者对胃肠道淀粉样变性的认识和诊治水平。

一、淀粉样变性概述

1. 常见临床分型：根据Dember分类，淀粉样变性在临床上可分为局限性和系统性[3]，系统性淀粉样变性更为多见，主要包括：①单克隆免疫球蛋白轻链型(AL型)，又称原发性淀粉样变性，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关；②单克隆免疫球蛋白重链型(AH型)淀粉样变性；③淀粉样蛋白A型(AA型)，又称继发性淀粉样变性；④遗传性淀粉样变性；⑤β2微球蛋白型(Aβ2M型)淀粉样变性。AL型和AA型最为常见，后者多与感染、炎症、外伤有关。

2. 淀粉样蛋白前体：不同淀粉样变性的病因和发病机制不同，导致其治疗方案和预后存在差异。单纯的临床分型不足以指导临床治疗，故诊断必须根据免疫组化检测结果对淀粉样蛋白的前体蛋白作进一步分型。目前已发现的淀粉样蛋白有30余种，主要包括AL型、AA型、AH 型，其他尚有转甲状腺素蛋白型(ATTR型)、载脂蛋白AⅠ型(Apo-AⅠ型)、溶菌酶型(ALys型)、纤维蛋白原Aα型(AFib型)、胱抑 素C型(ACys型)、Aβ2M 型、白细胞趋化因子2型(ALect2型)等[4-5]。

3. 发病机制：淀粉样蛋白的细胞毒性作用主要是由于其聚集、氧化压力的产生及其与细胞膜之间的相互作用，使细胞膜稳定性和通透性发生变化，进而导致细胞凋亡通路激活[6]。

4. 临床表现：系统性淀粉样变性可累及多个脏器[7]，包括肾脏(肾病综合征)、心脏(限制性心肌病、心功能不全)、皮肤(淤点、瘀斑)、肝脏(肝肿大)、鼻咽部(间歇性鼻出血)、口腔(巨舌征、运动受限)、淋巴结(肿大)、关节(对称性进行性关节炎)、胃肠道(腹泻、呕吐、便秘、吸收不良、出血、穿孔、急性肠梗阻等并发症)、周围神经(麻木、疼痛)、脾脏(脾功能减退、血小板减少、紫癜)、肺(气短、咳血)、外分泌腺(干燥综合征)、血管(合并凝血因子主要是Ⅹ因子缺乏或纤维蛋白溶解增强导致出血风险增加)。

5. 诊断：①有相关脏器受累的临床表现。②组织活检：HE染色淀粉样物质呈粉红色、不定形、蜡样、有特征性裂纹；刚果红染色呈砖红色，偏光显微镜下观察到特征性的苹果绿色双折射可确诊；电子显微镜下可见直径7.5～10.0 nm、排列紊乱的无分支细纤维状结构。③可进一步采用免疫组化、免疫荧光、蛋白质质谱、激光显微切割联合质谱蛋白质组学(LMD/MS)技术进行分析。④疑有遗传性淀粉样变性者可行基因检测，DNA测序法可直接获得病变的基因学证据。免疫组化或免疫荧光技术可识别沉积物的单克隆免疫球蛋白成分，据报道免疫荧光技术检测的成功率为65%～85%，免疫组化技术为38%～87%[8]。LMD/MS技术对系统性淀粉样变性的分型有较高的敏感性和特异性(100%)，明显优于传统免疫学检测手段，可作为诊断系统性淀粉样变性亚型的金标准[9]。

二、胃肠道淀粉样变性的临床特征及其发生机制

1. 临床特征：胃肠道淀粉样变性可累及全消化道，临床表现多样，多为非特异性，主要包括消化道出血、恶心、呕吐、纳差、腹痛、腹胀、腹泻等。胃肠道最常见的淀粉样变性为AL型，其中λ型轻链错误折叠多于κ型轻链。一项纳入542例淀粉样变性患者共663例胃肠道活检组织的回顾性观察性研究[10]显示，AL-λ、ATTR、AL-κ、AA、Apo-AⅠ、ALys型分别占52.8%、16.2%、13.7%、10.7%、0.7%和0.7%；AL-λ型占比从胃(49.7%)至直肠(56.2%)呈上升趋势，ATTR型占比亦呈现从胃(9.8%)至直肠(20.5%)上升的趋势。有研究[11]分析了20例AL型淀粉样变性患者的临床特点，发现75%的患者有消化系统症状，包括纳差(40%)、消化道出血(30%)、便秘或腹泻(25%)、舌体肥大(25%)、腹胀(20%)、腹痛(10%)、肝脏肿大(35%)。患者就诊时症状多不典型，缺乏特异性，不易作出早期诊断。有文献报道1例46岁男性因慢性腹痛急性发作就诊，患者曾有一次黑便史，经腹部CT检查发现腹腔内大量积气，术中见小肠肠壁囊样积气的特征性表现但未发现肠穿孔，术后行上消化道内镜检查并取活检发现胃肠道淀粉样变性[12]。另有报道1例64岁男性因恶心、呕吐就诊，腹部CT检查显示胃高度扩张和近端十二指肠塌陷，提示胃出口梗阻，进一步行上消化道内镜检查发现幽门水肿，十二指肠活检显示AL型淀粉样变性[13]。因此，对于不明原因体质量减轻、有胃肠道症状和体征的中老年患者，不能忽略淀粉样变性可能。

2. 胃肠道出血、穿孔发生机制：胃肠道出血是胃肠道淀粉样变性的主要临床表现之一，可表现为呕血、黑便、新鲜血便，需与多种疾病进行鉴别诊断。胃淀粉样变性内镜下表现不一，黏膜下血肿、血泡可能是结肠淀粉样变性的特征性表现[14]。内镜下发现黏膜下血肿形成是一种罕见但经典的淀粉样变性表现，大小可从数毫米至数厘米不等，血肿可迅速扩张，导致危及生命的并发症。文献报道1例81岁女性AL型淀粉样变性下消化道出血患者经结肠镜检查发现黏膜下血肿破裂[15]。淀粉样变性引起胃肠道出血的机制考虑与淀粉样物质沉积致肠壁组织弹性下降、血管壁脆弱有关，且患者凝血因子(主要是Ⅹ因子)缺乏，两者共同导致自发性出血，可危及生命。小肠憩室淀粉样变性导致出血、穿孔极为罕见，其机制考虑为淀粉样物质沉积于黏膜肌层、黏膜下层、肌层和血管壁，淀粉样蛋白沉积造成的组织结构破坏及其前体蛋白的直接细胞毒作用导致小血管脆弱，引起局部缺血、腺体萎缩和黏膜受损，最终肌层被淀粉样沉积物所取代，出现穿孔[16]。由于出血、穿孔、梗阻均可导致严重并发症，危及患者生命，故对于小肠病变、局部缺血、不明原因肠梗阻患者，需考虑淀粉样变性可能[17]。

3. 肠道吸收不良发生机制：淀粉样变性患者可出现胃肠动力紊乱、吸收不良等表现，推测可能与淀粉样蛋白侵及肠神经系统和肌层，引起胃肠运动障碍、细菌过度生长、碳水化合物吸收不良等有关, 严重时可出现胃轻瘫、假性肠梗阻。腹泻的发生则可能与以下因素有关：①自主神经病变引起的胃肠运动障碍导致小肠细菌过度生长，导致胆酸结合不良等，可发生腹泻和脂肪泻；②淀粉样蛋白沉积于黏膜上皮，在肠腔与肠壁之间形成屏障，或沉积于血管壁造成血液供应不足；③淀粉样蛋白侵及肠壁和神经导致结肠功能紊乱，可出现腹泻与便秘交替[18]。

三、胃肠道淀粉样变性的诊断

临床上遇有非特异性胃肠道症状患者，建议行消化道内镜检查，并于病变部位取活检组织行刚果红染色，结果阳性者需进一步行免疫组化、免疫球蛋白电泳、LMD/MS等检查对淀粉样变性的亚型进行分型。对疑似淀粉样变性患者，刚果红染色阴性不能排除淀粉样变性可能，需进一步行免疫组化等检查加以确认。

尽管胃肠道淀粉样变性的临床表现多为非特异性，但有研究[19]发现淀粉样蛋白沉积的组织病理学形式与其内镜和临床表现有关。AL型淀粉样变性的淀粉样蛋白主要沉积于黏膜肌层、黏膜下层和黏膜固有层，内镜下表现为息肉样突起和环状襞增厚；AA型淀粉样变性的颗粒样淀粉样蛋白主要沉积于黏膜固有层，内镜下表现为细颗粒样外观，黏膜质脆、糜烂。AL型淀粉样变性临床上常表现为便秘、机械性梗阻或慢性假性肠梗阻，而AA型淀粉样变性则表现为腹泻、吸收不良。对于胃镜下表现为息肉样、黏膜细颗粒样、结节不平、红斑或糜烂，结肠镜下表现为片状糜烂、黏膜下血肿、血泡、瘀斑以及结节样隆起或不规则溃疡的患者，应予活检并行刚果红染色。有学者认为黏膜细颗粒样外观(直径 1～3 mm)和无蒂息肉样突起(直径4～10 mm)是胃肠道淀粉样变性的特征性表现，而糜烂和溃疡则否，因其在随后的内镜检查中可愈合或消失[20]。

关于系统性淀粉样变性在不同组织中的活检阳性率，各文献报道不一。国内一项纳入35例原发性系统性淀粉样变性患者的研究[21]显示活检阳性率以受累组织器官为高，分别为淋巴结100%、肝脏80.0%、肾脏66.7%、胃十二指肠黏膜60.0%，常选活检部位阳性率依次为齿龈64.3%、腹壁脂肪55.6%、直肠黏膜40.0%、骨髓17.6%。另有研究显示结肠活检阳性率最高(38.3%)，其次为胃(23.1%)、直肠(16.9%)、十二指肠(15.8%)和小肠(5.9%)[12]。小肠活检阳性率低可能与内镜医师的活检习惯以及技术局限有关。

四、淀粉样变性的治疗

1. 治疗目标：①参考AL型淀粉样变性的血清学缓解标准[22]，完全缓解(CR)为血清/尿液免疫球蛋白电泳阴性，轻链绝对值、比值正常，高水平的游离轻链(FLC)降至正常范围内，但对于伴有严重并发症或治疗相关不良反应的患者，合理治疗目标为FLC降至基础值的 10%；理想的部分缓解(VGPR)为受累与非受累轻链差值(dFLC)降至<40 mg/L；部分缓解(PR)为dFLC下降>50%。②淀粉样变性患者多有胃肠动力障碍，应予调节胃肠动力药物治疗。③多数患者存在吸收障碍、蛋白丢失过多造成的营养不良，应予积极的对症、支持治疗以改善一般情况。④由于病情反复，患者多伴有焦虑情绪，需予适当的心理疏导，以增强患者控制病情的信心。

2. 治疗方案：不同临床表现的胃肠道淀粉样变性在治疗上具有共同点。AL型淀粉样变性的治疗主要有以下3种途径：干扰前体蛋白产生，阻止淀粉样纤维丝形成；稳定前体蛋白的天然结构，阻止其转变为错误折叠蛋白；直接破坏淀粉样蛋白纤维结构的稳定性，使其不能维持β折叠构象[22]。

①免疫调节治疗：免疫调节治疗的目的是使AL型淀粉样变性患者尽快达到充分、长期的血清学缓解，目前通用化疗药物包括马法兰、硼替佐米、来那度胺、沙利度胺。硼替佐米联合地塞米松(BD)和环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松(CyBorD)是临床上最常用的两种化疗方案。据文献报道，对于新诊断的AL型淀粉样变性患者，BD方案血清学应答率为75%，CR率为45%，中位无进展生存期(PFS)为45个月，1年和2年总体生存率(OS)分别为83%和76%[23]；CyBorD方案的总体应答率为71%，CR率为40.5%，中位PFS为28.0个月，1年OS为65.2%[24]；环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松(CTD)方案的血清学应答率为74%，CR率为21%，中位OS为41个月[25]。

②自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)：APBSCT是目前公认疗效最好的AL型淀粉样变性治疗方案，其优点为能 清除克隆性浆细胞，改善受累脏器功能。单独进行APBSCT在CR患者中远期生存时间可超过10年[26]，移植前给予BD方案诱导化疗效果更好。

③淀粉样物质抗体和新型蛋白酶体抑制剂：引起系统性淀粉样变性的淀粉样蛋白通常含有非纤维化血浆蛋白——血清淀粉样蛋白P组分(SAP)，利用药物CPHPC有效清除循环血液中的SAP后，组织中的SAP可被SAP IgG1单克隆抗体特异性识别，触发巨噬细胞活化，从而快速清除肝脏以及其他组织中的淀粉样沉积物[27]。卡非佐米是一种新型不可逆性蛋白酶体抑制剂，单药治疗对难治性和复发性AL 型淀粉样变性疗效肯定，临床试验显示其血清学应答率为77.8%(7/9)[28]。

④AA型淀粉样变性化疗药物：继发性AA型淀粉样变性的化疗药物包括肿瘤坏死因子(TNF)抗体、白细胞介素-1(IL-1)拮抗剂。托珠单抗(tocilizumab)是一种IL-6受体阻滞剂，研究[29]表明其为安全、有效的继发性淀粉样变性治疗药物，其疗效考虑归因于继发性淀粉样变性多与创伤、炎症有关，存在炎症介质、细胞因子异常增多。

⑤手术治疗：胃肠道局限性淀粉样变性经手术治疗可获得长期缓解，但系统性淀粉样变性累及胃肠道患者的总体预后较差，即使接受药物化疗，总体生存期亦仅为12～15个月[30]。据报道局限性直肠淀粉样变性可通过经肛门内镜微创手术完全切除病变，从而缩短住院天数、减少术后并发症、保留器官功能并减少复发[31]。

五、结语

综上所述，胃肠道淀粉样变性临床症状不典型，患者多有吸收不良、恶病质表现。临床工作者应提高对该病的认识，以期早期发现、早期诊断、早期干预，改善患者生活质量。

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