运动对炎症性肠病抗炎作用的研究进展*

赵媛媛　奚沁华　钮美娥

苏州大学护理学院1(215006)　苏州大学附属第一医院消化科2　护理部3

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)。IBD病程较长，常迁延不愈或反复发作，影响患者生活质量。其主要临床表现包括腹痛、腹泻、食欲缺乏、体质量减轻、疲乏等，可伴厌食、营养不良、肌肉组织减少、骨质疏松等。药物治疗是IBD的首选治疗方案，但由于其发病机制复杂，单纯用药的疗效并不理想，且不良反应较多。通过改变生活方式来辅助药物治疗，能在一定程度上改善患者症状，增强疗效。运动在IBD中的抗炎作用已得到证实，是改善炎症反应相对安全、简便的方法。1998年Ball[1]提出针对IBD患者的运动指南，建议IBD患者可进行适当强度的有氧运动和抗阻训练。本文就运动对IBD抗炎作用的研究进展作一综述。

一、运动参与骨骼肌与脂肪间的“对话”

1. 炎症因子参与IBD发病：目前认为IBD发病可能是由环境因素作用于易感人群后过度激活肠道炎症反应并引起肠道菌群改变所致。UC和CD患者的固有免疫细胞(巨噬细胞、中性粒细胞等)和适应性免疫细胞(T、B细胞)均可诱导免疫应答，杀伤肠道共生菌，其中固有免疫细胞可在T细胞介导下产生白细胞介素(IL)-1、IL-6、干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-10、IL-35、转化生长因子(TGF)-β等细胞因子，进而激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，引发下游多种促炎效应。这些炎症细胞因子的产生及其相关信号通路的激活是IBD患者组织和器官出现病理性改变的前兆，并与IBD患者高发的各种心理问题(如抑郁等)有关。

2. 脂肪组织参与IBD炎症反应：肥胖是一种低度的慢性炎症状态，主要表现为细胞因子产生异常、C-反应蛋白(CRP)表达升高以及促炎信号通路激活。体质量下降是IBD患者的共同表现，然而研究[2]发现IBD患者中超重或肥胖患者的比例不断扩大，CD缓解期患者中超重或肥胖比例约为40%。Desreumaux等[3]利用MRI发现CD患者腹部脂肪堆积显著多于正常人。Jung等[4]证实IBD患者病变部位脂肪组织中巨噬细胞和T细胞可分泌多种炎症因子(如IL-6、IL-4和IL-13)。动物研究[5]发现肥胖可加重小鼠实验性结肠炎，且结肠炎小鼠肠道和肠系膜脂肪组织中炎症细胞浸润和组织损伤增加。内脏脂肪组织通常被认为比其他部位脂肪组织更易发生炎症反应，因此可作为全身性炎症的关键始动因素。相关研究[6]表明，CD患者血浆炎症因子水平可因内脏脂肪堆积而升高，而内脏脂肪堆积是增加CD疾病活动性的潜在危险因素，因此患者的体重指数(BMI)升高往往提示预后不良。此外，肥胖可能与CD患者手术治疗效果差有关[7]。

瘦素是一类脂肪因子，可促进脂肪代谢，降低食欲，在维持能量平衡和体脂稳定中发挥重要作用。研究发现IBD患者肠系膜脂肪(mWAT)中瘦素mRNA表达增加，提示瘦素可能参与促进肠系膜脂肪组织的炎症反应[8]。肠系膜脂肪分泌瘦素并导致厌食症发生是CD患者的主要临床特征之一。实验性结肠炎大鼠肠道炎症水平和厌食程度与其瘦素表达改变有关，而瘦素拮抗剂可延缓慢性结肠炎进展[9]。近年研究发现，瘦素可通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，促进海马神经发生，调节神经元线粒体代谢，发挥抗抑郁作用[10]。

脂联素可减少炎症细胞因子(如TNF-α、IL-1β)分泌。Saxena等[11]发现缺乏脂联素可加重葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎小鼠肠道炎症反应，Rodrigues等[12]发现CD患者肠系膜脂肪组织的脂联素水平降低，以上研究均表明脂联素对抑制肠道炎症具有重要作用。

3. 运动对IBD患者炎症因子分泌的影响：Bilski等[13]通过对DSS诱导的结肠炎大鼠进行被迫运动(30 min/d，5 d/周，共6周)，发现运动能明显加快结肠炎大鼠黏膜愈合速度，提高血浆IL-6和鸢尾素(irisin)水平，下调IL-1、TNF-α、低氧诱导因子(HIF)-1α和瘦素表达。Hoffman-Goetz等[14]证实自主运动(105 min/d，共16周)可降低小鼠血浆TNF-α、NF-κB表达，从而抑制蛋白质降解和肌肉萎缩。Saxena等[11]发现运动训练(60 min/d，5 d/周，共4周)能显著降低炎症细胞因子IL-6、TNF-α和IL-1β表达。施曼莉等[15]发现缓解期UC患者经12周有氧运动训练(30～45 min/次，3次/周)后，血浆TNF-α、IL-6水平明显降低，说明低强度有氧运动可下调UC患者炎症因子表达，发挥抗炎效应。王晨宇[16]证实缓解期IBD患者经8周低强度有氧运动后，血浆TNF-α、IL-6、Toll样受体4(TLR4)、NF-κB表达下降，表明运动可通过抑制TLR4/NF-κB信号通路过度激活，降低炎症因子表达水平，进而发挥对IBD患者的临床疗效。Jones等[17]的一项前瞻性研究表明，运动可降低缓解期CD患者的疾病活动风险。

4. 骨骼肌分泌肌肉因子抑制IBD炎症反应：运动可改善骨骼肌营养代谢、血管功能和微循环，然而目前研究认为运动对IBD的保护作用在一定程度上归因于其抗炎效应。运动可减少内脏脂肪含量，诱导抗炎环境形成，进而发挥抑制炎症反应的作用[18]。骨骼肌具有内分泌功能，收缩时可释放具有抗炎作用的肌肉因子，进而分泌IL-6、IL-8、IL-15、脑源性神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子21(bFGF21)、鸢尾素和制瘤素M(oncostatin M)等细胞因子，影响内脏脂肪代谢，减轻胰岛素抵抗效应，降低慢性炎症性疾病的发生风险[19]。

IL-6是一类肌肉因子，具有抗炎效应，其表达升高是由局部运动损伤诱发免疫反应所致，且不依赖于肌肉损伤[20]。IL-6可增加骨骼肌的葡萄糖摄取量和脂肪氧化程度，提高糖耐量和胰岛素敏感性。此外，IL-6能刺激肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽(GLP)-1并作用于胰岛细胞，促进胰岛素分泌，维持血糖平衡，而GLP-1作为一种促进肠黏膜修复的肠源性激素，可作用于中枢神经系统，使患者产生饱食感，从而减少热量摄入。

IL-15主要在人骨骼肌中表达，可调节肌肉和脂肪组织代谢，是骨骼肌-脂肪内分泌轴的主要信使分子。IL-15可减少内脏脂肪组织，增加骨质含量[18]，并能发挥类似胰岛素样生长因子(IGF)-1的作用，是改善肌肉萎缩的新靶点。

BDNF广泛存在于人大脑和外周神经系统中，在维持神经元存活、分化及其可塑性方面发挥重要作用。在运动过程中，BDNF可促进神经系统与肌肉组织间的信息传递[21]。急性或慢性应激反应和过量糖皮质激素可降低BDNF水平，而BDNF表达异常与抑郁症的发生、发展密切相关。

鸢尾素是新近发现的肌肉因子和脂肪因子，由纤维连结蛋白Ⅲ型域包含蛋白5(FNDC5)裂解形成，可诱导白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞，并增加人体能量消耗[22]。提高FNDC5水平可促进BDNF表达，从而发挥一定的抗抑郁作用。研究[23]表明，大鼠急性运动后，骨骼肌鸢尾素mRNA和蛋白水平变化取决于其肌肉类型和训练状态，其中红色肌肉纤维的鸢尾素表达增加最为明显。然而目前运动对FNDC5表达和鸢尾素水平的影响仍存在争议，有待后续研究加以证实。

体质量下降、肌肉量减少以及肌肉耐力降低是IBD患者的共同特征，而CD患者骨骼肌损耗尤为显著，甚至可能导致残疾，这可能与患者食量减少、营养吸收障碍以及服用糖皮质激素类药物后IGF-1水平降低有关。IBD患者肠系膜脂肪分泌的炎症因子和脂肪因子可激活TNF样凋亡弱诱导因子(TWEAK)信号通路，从而抑制骨骼肌氧化磷酸化，促进骨骼肌萎缩，而运动可阻断TWEAK信号通路，预防甚至逆转肌肉减少症状的进展。此外，研究表明运动能改善IBD患者的疲乏症状，其机制可能部分与炎症细胞因子有关[24]。除疲乏症状， IBD患者常存在焦虑、抑郁等心理问题，多项研究证实运动可通过降低炎症因子和脂肪因子表达，上调BDNF和5-羟色胺水平，发挥抗抑郁作用[10,25]。运动可通过影响肌肉因子表达，促进骨修复和骨代谢，进而增加骨密度，降低骨质疏松症的发生风险[26]。运动还可通过调控脂肪因子表达以及胰岛素分泌，改善IBD患者的厌食症状[27]。

Liu等[28]发现12周自主运动后小鼠骨骼肌过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)活性升高，表明运动能通过激活PPARγ信号通路，降低炎症细胞因子水平，改善实验性结肠炎症状。虽然运动训练能减轻IBD患者的炎症反应，但有研究认为急性高强度运动可引起短暂的炎症反应[29]。张艳等[30]通过比较持续有氧运动(3次/周，维持12周)和高强度间歇运动对缓解期UC的作用发现，高强度间歇运动在改善UC患者身体形态学指标、运动能力和生活质量方面均优于持续有氧运动。因此，IBD患者运动的方式、强度、频率和持续时间等问题仍需大样本随机对照试验来明确。

二、运动抑制氧化应激

1. 活性氧簇(ROS)参与IBD发病：ROS可通过介导脂质过氧化，促使炎症介质形成，产生丙二醛(MDA)等毒性代谢产物，进而参与IBD发病。研究证实IBD发病常与超氧化物歧化酶(SOD)2水平下降有关[31]，而SOD2作为一种抗氧化酶，可与谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、过氧化氢酶(CAT)共同作用，减弱ROS引起的组织损伤。

2. 运动对IBD氧化产物和抗氧化酶的影响：运动时自由基的产生量与机体耗氧量呈正相关，而耗氧量增加与运动强度和持续时间有关。此外，运动产生的抗氧化酶表达水平也受运动强度和持续时间的影响。Kasimay等[32]的研究发现2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的实验性结肠炎小鼠在自主运动6周后，结肠MDA水平降低，骨骼肌GSH-PX水平升高，表明运动可抑制MDA产生，并促进骨骼肌GSH-PX储备，以对抗ROS引起的炎症反应和组织损伤。Hoffman-Goetz等[14]发现结肠炎小鼠经16周自主运动后，其内源性抗氧化酶GSH-PX和CAT表达显著增加。施曼莉等[15]发现，缓解期UC患者经12周运动训练后，血浆MDA水平降低，GSH-PX和SOD水平升高，表明运动可减少脂质过氧化，增强UC患者的抗氧化应激能力，从而发挥保护结肠组织的作用。

三、其他可能的机制

肠道菌群失调和菌群多样性降低是IBD发病的重要机制之一。菌群失调可诱发肠道炎症反应，其种类和数量的改变与炎症因子表达存在一定相关性。此外，肠道菌群还具有内分泌功能，可产生大量5-羟色胺、多巴胺等，并与瘦素分泌水平密切相关。研究[33-34]证实运动能影响肠道环境，增加肠道菌群多样性，进而影响免疫功能，因此肠道菌群可能成为运动与免疫调节之间的桥梁。此外，Chen等[35]证实运动能通过产生热休克蛋白而发挥对IBD患者的抗炎作用。

四、结语

目前多项研究表明运动可改善IBD患者的肠道炎症反应，是预防和延缓IBD发生、发展的有效手段之一，但其抗炎作用机制尚未完全阐明，可能包括以下两个方面：①诱导抗炎环境，上调肌肉因子表达，介导适应性免疫应答；②抑制MDA等自由基代谢产物产生，减少脂质过氧化，促进抗氧化酶活化和热休克蛋白表达，增强机体抗氧化应激能力。随着对运动在IBD中的抗炎作用研究的进一步深入，有望为IBD治疗提供新思路。

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