幽门螺杆菌感染对血清胃蛋白酶原诊断价值的影响*

陶丽媛 冀子中 王玲珑 鉏 莉 章燕红 陈 钰

嘉兴学院附属第一医院消化内科(314001)

幽门螺杆菌感染对血清胃蛋白酶原诊断价值的影响*

陶丽媛#冀子中&王玲珑 鉏 莉 章燕红 陈 钰

嘉兴学院附属第一医院消化内科(314001)

血清胃蛋白酶原(PG)能反映胃黏膜功能状态，可作为胃黏膜病变的血清学标记。幽门螺杆菌(Hp)感染可引起胃黏膜病理改变，有文献报道Hp感染可影响血清PG水平。目的探讨Hp感染对血清PG对胃黏膜病变诊断价值的影响。方法纳入2014年7月—2015年6月于嘉兴学院附属第一医院行胃镜和活检病理检查(包括Giemsa染色)以及血清PG检测的患者1 216例，根据病理诊断和Hp状态分组，分析各组间PG水平的差异。结果不同胃黏膜病变组间，Hp阳性患者血清PGⅠ、PGⅡ水平、PGⅠ/Ⅱ比值(PGR)以及PG(+)(PGⅠ≤70 μg/L 且PGR<3.0)者占比差异均无统计学意义(P>0.05)，Hp阴性患者PGⅠ、PGⅡ水平、PGR以及PGⅠ≤70 μg/L者、PGR<3.0者占比差异均有统计学意义(P<0.05)。同一胃黏膜病变组内，Hp阳性患者PGⅠ水平和PGR低于Hp阴性患者，PGⅡ水平和PG(+)者占比高于Hp阴性患者，部分组间差异有统计学意义(P<0.05)。结论Hp感染可影响血清PG水平，缩小不同胃黏膜病变间PG水平的差异，加大与同种胃黏膜病变Hp阴性患者间PG水平的差异，降低PGR，提高PG(+)率。对于Hp阴性患者，可能需设定新的PG标准以提高其对胃黏膜病变的诊断敏感性。

胃蛋白酶原类； 幽门螺杆菌； 胃炎，萎缩性； 胃肿瘤

胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)是胃液中胃蛋白酶的无活性前体，可分为PGⅠ和PGⅡ两个亚群。血清PG是反映胃黏膜功能状态的良好指标，PGⅠ、PGⅡ以及两者比值PGⅠ/Ⅱ(pepsinogen ratio, PGR)可用于辅助诊断萎缩性胃炎和早期胃癌，作为胃癌筛查中胃镜精查前的有效初筛手段之一，已得到广泛应用[1-2]。目前关于PG与胃癌的研究多集中在PG用于早期胃癌筛查的诊断价值[3]。幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)感染可引起胃黏膜病理改变，与慢性胃炎和消化性溃疡密切相关，并且是公认的胃癌致癌原[2]。血清抗Hp抗体与血清PG联合检测(ABC法)是一项有价值的胃癌风险预测指标，可用于胃癌的大规模筛查[4-5]，但有文献报道Hp感染可影响血清PG水平[6]，由此可能影响由ABC法得出的胃癌风险等级的准确性。本研究通过分析嘉兴学院附属第一医院行胃镜、Hp检查和血清PG检测患者的相关资料，旨在探讨Hp感染对血清PG对胃黏膜病变诊断价值的影响。

对象与方法

一、研究对象

连续纳入2014年7月—2015年6月于嘉兴学院附属第一医院内镜中心行胃镜检查并同意接受血清PG检测的患者，于检查当日询问病史，记录胃镜诊断，并追踪其胃黏膜活检病理检查(包括Hp特殊染色)和血清PG检测结果。排除标准：①内镜下合并食管疾病、肠道疾病；②胃部肿瘤史；③严重心、肝、肾疾病以及系统性、免疫性疾病；④检查前4周使用过抑酸药或黏膜保护剂，Hp根除治疗史，胃部手术史；⑤相关资料不完整。研究方案经医院伦理委员会审核批准，研究对象签署知情同意书。

二、胃镜和活检病理检查

胃镜检查由消化内镜医师施行。于胃窦(2块及以上)、胃体(1块及以上)和可视病灶(1块及以上)取多点活检，根据胃镜和活检病理检查结果对入选患者进行病理分组，包括慢性非萎缩性胃炎(CNAG)组、慢性萎缩性胃炎(CAG)组、胃溃疡组、胃息肉组、上皮内瘤变组和胃癌(未经治疗)组。其中CNAG和CAG不含可视病灶，有1块及以上活检(不论胃窦或胃体)病理显示固有腺体萎缩(包括化生性和非化生性萎缩)即诊断为CAG[7]。Hp感染检测行Giemsa染色，胃黏膜黏液层、表面上皮、小凹上皮和腺管上皮表面均未见Hp，判定为Hp阴性，否则为Hp阳性。

三、血清PG检测

使用PGⅠ、PGⅡ测定试剂盒(酶联免疫法，嘉兴行健生物科技有限公司)进行检测并计算PGR。PGⅠ≤70 μg/L且PGR<3.0判定为PG(+)[5]。

四、统计学分析

结 果

一、一般情况

共1 216例患者纳入分析，其中男性580例，女性636例，年龄18～83岁，平均(51.97±13.85)岁；Hp阳性264例，阴性952例。患者病理分组和Hp感染状态见表1。上皮内瘤变组因病例数过少而未纳入统计学分析。

表1 1 216例患者的病理分组和Hp感染状态n(%)

二、不同胃黏膜病变组间PG水平比较

不区分Hp感染与否，不同胃黏膜病变组间血清PGⅠ水平差异有统计学意义(F=3.480,P<0.05)，胃溃疡组最高，胃癌组最低；各组间PGⅡ水平差异有统计学意义(χ2=61.616,P<0.05)，胃癌组最高，CNAG组最低；各组间PGR差异有统计学意义(F=8.231,P<0.05)，CNAG组最高，胃癌组最低。各组间PGⅠ≤70 μg/L者、PGR<3.0者占比差异均有统计学意义(χ2=24.961, χ2=14.380；P均<0.05)，分别为CNAG组最高、胃溃疡组最低和胃癌组最高、CNAG组最低；各组间PG(+)者占比差异无统计学意义(χ2=7.341,P>0.05)，但呈现胃癌组最高、CNAG组最低的趋势(表2)。

三、不同胃黏膜病变组间Hp阳性患者PG水平比较

不同胃黏膜病变组间，Hp阳性患者血清PGⅠ、PGⅡ水平、PGR以及PGⅠ≤70 μg/L者、PG(+)者占比差异均无统计学意义(F=1.380, χ2=3.901,F=1.796, χ2=8.281, χ2=3.097；P均>0.05)，仅PGR<3.0者占比差异有统计学意义(χ2=10.266,P<0.05)，表明Hp阳性患者的PG水平在不同胃黏膜病变组间差异不显著(表2)。

四、不同胃黏膜病变组间Hp阴性患者PG水平比较

不同胃黏膜病变组间，Hp阴性患者血清PGⅠ、PGⅡ水平、PGR以及PGⅠ≤70 μg/L者、PGR<3.0者占比差异均有统计学意义(F=2.738, χ2=48.372,F=5.069, χ2=15.407, χ2=11.106；P均<0.05)，但PG(+)者占比差异无统计学意义(χ2=5.154,P>0.05)，表明Hp阴性患者的PG水平在不同胃黏膜病变组间差异显著(表2)。

五、同一胃黏膜病变组内Hp阳性与阴性患者比较

1. 性别和年龄：CNAG组、CAG组内Hp阳性与阴性患者间年龄差异有统计学意义(t=-2.203,t=-2.286；P均<0.05)，性别差异无统计学意义(χ2=0.000, χ2=0.418；P均>0.05)；其余各组内Hp阳性与阴性患者间性别、年龄差异均无统计学意义(P均>0.05)(表2)。

2. PGⅠ水平：除胃息肉组Hp阳性患者血清PGⅠ水平高于Hp阴性患者、差异无统计学意义(t=0.658,P>0.05)外，其余各组Hp阳性患者PGⅠ 水平均低于Hp阴性患者，差异无统计学意义(t=-0.261,t=-0.622,t=-0.791,t=-0.529；P均>0.05)；各组Hp阳性患者PGⅠ≤70 μg/L者占比均低于Hp阴性患者，差异无统计学意义(χ2=0.041, χ2=0.322, χ2=0.270, χ2=0.535, χ2=0.324；P均>0.05)(表2)。

3. PGⅡ水平：各组Hp阳性患者血清PGⅡ水平均高Hp阴性患者，CNAG组、胃息肉组内差异有统计学意义(t=3.682,t=2.310；P均<0.05)，其余三组内差异无统计学意义(t=1.786,t=0.137,t=1.206；P均>0.05)(表2)。

表2 各组患者一般情况以及血清PG比较

4. PGR：各组Hp阳性患者PGR均低于Hp阴性患者，差异均有统计学意义(t=-8.888,t=-2.173,t=-3.637,t=-2.249,t=-2.803；P均<0.05)； 各组Hp阳性患者PGR<3.0者占比均高于Hp阴性患者，GNAG组、CAG组、胃癌组内差异有统计学意义(χ2=21.009, χ2=10.416, χ2=7.529；P均<0.05)，其余两组内差异无统计学意义(χ2=0.231, χ2=0.976；P均>0.05)(表2)。

5. PG(+)：各组Hp阳性患者PG(+)者占比均高于Hp阴性患者，CNAG组、CAG组内差异有统计学意义(χ2=10.892, χ2=4.057；P均<0.05)，其余三组内差异无统计学意义(χ2=0.449, χ2=0.543, χ2=3.137；P均>0.05)(表2)。

上述发现表明，在同种胃黏膜病变组内，Hp感染可影响血清PG水平，大致表现为降低血清PGⅠ水平和PGR，升高血清PGⅡ水平和PG(+)率。

讨 论

人体内的PG几乎全部来源于胃，PG合成后约有1%透过胃黏膜毛细血管进入血液循环，因此通过检测血清PG水平可了解胃黏膜的组织学状态[1-2]。作为大规模胃癌筛查中的主要初筛指标之一，目前关于PG的研究集中于验证其在早期胃癌筛查中的诊断价值，以及探讨何种诊断标准能提高其敏感性和特异性[3]。

作为胃黏膜病变的血清学标记，PGⅠ、PGⅡ水平显著升高是良性胃溃疡的信号，而PGⅠ水平和PGR明显降低则提示胃癌前病变(萎缩性胃炎)和胃癌可能[3,8]。本研究中胃癌组PGⅠ水平和PGR均显著低于其余各胃黏膜病变组，PG(+)患者占比则高于其余各组，而胃溃疡组PGⅠ水平显著高于其余各组，PGⅡ水平仅次于胃癌组，与既往研究发现一致。PGⅠ主要由胃底腺的主细胞和颈黏液细胞分泌，胃黏膜萎缩时，腺体和主细胞数量减少，被幽门腺或肠上皮化生替代，导致PGⅠ分泌减少。分泌PGⅡ的腺体分布范围较广，除胃底腺外，还可由贲门腺、胃窦幽门腺和十二指肠Brunner腺分泌，胃黏膜萎缩时其水平可保持不变或轻度增高。因此，胃体或全胃萎缩性胃炎患者PGⅠ水平和PGR显著降低。而胃溃疡时主细胞、壁细胞数量增加，PG过量分泌并透过损伤胃黏膜进入血液循环，导致其血清水平显著增高。

研究者基于PG对胃癌的诊断价值制订了以血清PG和Hp抗体检测结果为依据的ABC法，用于早期胃癌风险分层(A、B、C、D四级)，以指导后续筛查方案的选择[4-5,9]。A级：Hp(-)PG(-)，可不行内镜筛查；B级：Hp(+)PG(-)，至少每3年进行1次内镜检查；C级：Hp(+)PG(+)，至少每2年进行1次内镜检查；D级：Hp(-)PG(+)，每年进行1次内镜检查。该方案中C级与D级间Hp感染与否的差异导致了推荐的内镜检查频率的差异，其依据为在血清PG检测提示萎缩性胃炎的患者中，Hp阴性患者的胃癌风险明显高于Hp阳性患者(HR：8.2对6)[9]。Hp感染为胃癌Ⅰ类致癌原，为何Hp阴性的D级患者胃癌风险反而高于Hp阳性的C级患者？本研究结果可用来解释这一现象。本研究发现，在不同胃黏膜病变状态下，Hp阳性与阴性患者间的PG水平存在一致性的差异，即Hp阳性患者PGⅠ水平较阴性患者小幅降低(除胃息肉组)，PGⅡ水平较阴性患者增高，PGR显著低于阴性患者，PG(+)者占比高于阴性患者。有研究发现Hp感染可刺激主细胞合成、分泌PG且主要是PGⅡ[10]，因此其本身对胃黏膜的影响即可导致PG变化，增加PG(+)率。从另一个角度分析，Hp阴性患者如与Hp阳性患者存在同种胃黏膜病变，其PG(+)率一般会低于Hp阳性患者，即在同种胃黏膜病变状态下，同一PG(+)判定标准对Hp阴性患者的敏感性低于Hp阳性患者。因此，Hp阴性患者一旦出现PG(+)，则其特异性更强，发生相关胃黏膜病变的风险更高，需予更密切的监测。此外，本研究分析显示，Hp阳性患者的PG水平在不同胃黏膜病变组间差异不显著，Hp阴性患者的PG水平在不同胃黏膜病变组间差异显著，进一步提示Hp感染会掩盖PG水平的变化。

国内有学者提出，在胃癌高发区人群中，直接进行胃镜筛查可提高对胃癌，特别是早癌和高级别上皮内瘤变的检出率，效果明显优于血清PG初筛加高危人群胃镜检查，因此不推荐采用血清PG检测作为胃癌筛查的初筛手段[11]。结合本研究结果，可以推论，对Hp阳性与阴性患者应分别设置不同的PG初筛标准，以增加PG检测的敏感性，提高胃癌检出率。但具体标准的设定必须以大样本多中心前瞻性研究为基础。

本研究中除CNAG组、CAG组内Hp阳性与阴性患者间年龄差异有统计学意义外，其余各组内Hp阳性与阴性患者间性别、年龄差异均无统计学意义，表明人口学因素对本组患者血清PG水平的影响有限。分析发现CAG组的PGⅠ水平并不低于CNAG组，可能与该组患者多为胃窦萎缩，而胃窦萎缩对PGⅠ分泌的影响不大有关。同时，本研究各胃黏膜病变组间样本量大小差异显著，上皮内瘤变因样本量过小而未纳入分析，纳入分析的部分胃黏膜病变样本量不足亦可能影响分析结果。Hp阳性与阴性患者在各组内占比差异较大，如Hp阳性患者在CNAG组中占比较低，在胃溃疡组和胃癌组中占比则相对较高，可能与Hp感染是消化性溃疡和胃癌的致病因素有关，但亦可能导致分析结果偏倚，扩大样本量的研究可能会有新的发现。

综上所述，本研究发现Hp感染可影响血清PG水平，缩小不同胃黏膜病变间PG水平的差异，加大与同种胃黏膜病变Hp阴性患者间PG水平的差异，降低PGR，提高PG(+)率。因此，对于Hp阴性患者，可能需设定新的PG标准以提高其对胃黏膜病变的诊断敏感性。

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InfluenceofHelicobacterpyloriInfectiononDiagnosticPerformanceofSerumPepsinogens

TAOLiyuan,JIZizhong,WANGLinglong,CHULi,ZHANGYanhong,CHENYu.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofJiaxingUniversity,Jiaxing,ZhejiangProvince(314001)

JI Zizhong. Email: 13505733400@163.com

Background: Serum pepsinogens (PGs), as a serologic marker for gastric mucosal lesions, can reflect the functional status of gastric mucosa.Helicobacterpylori(Hp) infection can cause pathological changes in gastric mucosa, and has been reported to influence the serum level of PGs.AimsTo explore the influence of Hp infection on diagnostic performance of serum PGs for gastric mucosal lesions.MethodsThe endoscopic findings, biopsy pathology (including Giemsa staining) and serum PGs test in 1 216 cases of patients from July 2014 to June 2015 at the First Affiliated Hospital of Jiaxing University were collected. Patients were categorized according to the pathological diagnosis and Hp status, and the results of serum PGs test were analyzed between different groups.ResultsWhen patients were classified by gastric mucosal lesion, no significant differences were found in serum levels of PGⅠ, PGⅡ, ratio for PGⅠ/Ⅱ (PGR) and proportion of PG-positive (PGⅠ≤70 μg/L and PGR<3.0) patients of different mucosal lesion groups with Hp-positive status (P>0.05), whereas significant differences were observed in serum levels of PGⅠ, PGⅡ, PGR and proportions of patients with PGⅠ≤70 μg/L or PGR<3.0 of different mucosal lesion groups with Hp-negative status (P<0.05). When patients were classified by Hp status, PGⅠ level and PGR were lower and PGⅡ level and proportion of PG-positive patients were higher in Hp-positive patients than in Hp-negative patients in any of the gastric mucosal lesion groups (P<0.05 in part of the comparisons).ConclusionsHp infection is strongly associated with the alterations in serum PGs test, which narrows the differences in PGs between groups with different gastric mucosal lesions and expands that within the same mucosal lesion, subsequently decreasing PGR and increasing the proportion of PG-positive patients. Patients negative for Hp infection may need new cut-off value of serum PGs test to improve the sensitivity for diagnosis of gastric mucosal lesion.

Pepsinogens;Helicobacterpylori; Gastritis, Atrophic; Stomach Neoplasms

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.12.005

嘉兴市省市共建医学扶植重点建设学科计划(GJJX-010-002)；嘉兴市医学重点学科(胃肠病学04-Z-12)

#Email: jxtaoliyuan@163.com

&本文通信作者，Email: 13505733400@163.com

(2017-06-12收稿；2017-08-09修回)